许弄章 李中东 朱玲萃
风湿是泛指影响骨、关节及其周围软组织等的一大类疾病，共计十几类，一百多种疾病。老年人退行性骨关节病，就是风湿病中的一种。类风湿关节炎则是危害中青年男女最常见的风湿病。
类风湿关节炎病因不明，是一种慢性、对称性、破坏性、小关节受累的系统性疾病，可伴关节外器官受累如肺间质病变、肾脏、心脏、神经系统损害等，临床表现为晨僵，双手腕关节、掌指关节和近端指间关节的肿胀、疼痛，关节活动受限，甚至关节畸形等。其发病可能与遗传、感染、性激素和环境等相关。在炎症持续状态下，疾病不断进展，软骨和骨组织不断被侵蚀破坏，严重者若未系统治疗常发生关节畸形甚至致残。
在我国，类风湿关节炎的患病率为0.4%，人数达700万，男女比例约1：4，病程1～5年、5～10年、10～15年及>15年的致残率分别约为19%、44%、48%和61%。可见，风湿是引起劳动力丧失和生活质量下降的主要疾病之一。
类风湿关节炎治疗目的主要是减轻关节炎症反应，抑制病变发展及不可逆骨质破坏，尽量保护关节和肌肉功能，力求病情缓解，改善患者生活质量。具体涉及多个方面，如患者教育、早期治疗、联合用药、个体化治疗方案、功能锻炼及心理支持等综合治疗措施。当然，药物治疗是最主要的手段。
药物治疗方案应遵循个体化原则，治疗药物主要有非甾类抗炎药、糖皮质激素、改善病情用药（甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、柳氮磺吡啶片等）、生物制剂（依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗等）及植物药制剂（雷公藤、青藤碱、白芍总苷等）等。
很多人患病多年，各种药都试过了，不仅没治好，还越来越严重。为什么同样的病，同样的药，有些人能治好，而他们却病情反复没治好呢？整理这些患者的用药治疗经过，发现存在以下几个误区，可能也是他们的病情得不到良好控制的原因。
误区一：频繁换药。有句话叫“心急吃不了热豆腐”，治疗类风湿的药物一般见效比较慢，像甲氨蝶呤、来氟米特都是慢作用药物，需要等待一段时间才起效。起效时间因人而异，个别患者甚至需6个月起效。比如甲氨蝶呤起效一般为1～2月，雷公藤起效长的需3个月。有些患者对此不是很了解，吃了一段时间病没好，就觉得药不行，想换别的特效药试试。如此盲目换药，不仅起不到治疗效果，反而延误病情，导致病情进展越来越难治。
误区二：擅自停药。用药一段时间后，关节肿痛消除了，有的患者以为病好了，就擅自停药或减药。其实只是病情刚开始缓解，此时停药容易复发。关节肿胀、变形是看得见的病症，但是像血沉、CRP（C反应蛋白）、抗CCP（环瓜氨酸肽）抗体这些指标却是肉眼看不到的。当你以为肿痛消失，病就好了，其实那些看不见的炎症指标还处在高位，此时停药的后果很严重。治疗达标后，药物停用应遵医嘱，视情况逐步进行。鉴于类风湿关节炎这种慢性病存在诸多预后不良情况，不建议完全停用传统抗风湿病药物。
误区三：多药联用。有的患者疾病控制不好，给身心造成巨大危害，为了更快见效，同时看不同的医生，擅自联用多个药物，甚至擅自加大药量，这样反而更易导致病情反复。类风湿治疗是一个缓慢过程，不能说不痛了就马上停药，更不能相信成分不明的偏方，即便停药也要根据恢复情况遵照医嘱有计划地慢慢减药，患者的免疫功能也需在减药过程中慢慢适应。那些控制良好的类风湿患者，免疫功能慢慢改善，治好后随访多年也基本不再复发。
误区四：没有定期复查。复查或随访，在慢性病控制中非常重要，原因在于：一是看看身体对药物的反应性，疾病进展有没有得到有效控制，方便后续调整用药，甲氨蝶呤是继续维持还是需增加剂量，皮质激素也不能长期吃，要根据复查结果决定是否减量或停用；
再就是查看下药物不良反应有没有损害到人体健康。很多药物需在肝脏代谢，如果药物把肝弄坏了，那可是给身体惹了大麻烦。还有就是此类药物有时会引起严重的骨髓抑制，复查可帮助大家早发现、早预防这些严重的不良反应。
用药前先看说明书，是个好习惯。曾经有位初次被诊断为类风湿关节炎的女患者，拿到药后，她就看起了甲氨蝶呤的说明书，看完后把自己吓了一大跳，马上找医生和药师理论。她有些激动，担心、怀疑这药到底能不能吃？是不是医生开错了呢？
患者的恐惧并非是莫名的。甲氨蝶呤说明书上的适应证是白血病、淋巴瘤和各种癌症，并未提及类风湿关节炎。经过医生解释，加上药师的证实，患者才明白没有开错药。
原来，甲氨蝶呤研发之初确实是抗肿瘤药，但随着对类风湿关节炎发病机制的研究深入，医学家们发现甲氨蝶呤可以抑制类风湿关节炎患者体内过度增生的淋巴细胞，通过大量实验一年就取得了较好的疗效。因此，上世纪60年代起甲氨蝶呤就有用于类风湿关节炎治疗的临床实践。
在20世纪八九十年代，欧美的风湿科医生主张将甲氨蝶呤作为治疗类风湿关节炎的首选药物。1988年美国食品药品监督管理局批准甲氨蝶呤用于治疗各种类型的风湿病，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎等。《2002年类风湿关节炎诊疗规范》和《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》的推荐意见非常明确地指出，类风湿关节炎患者一经确诊，应尽早开始可改善病情的传统合成的抗风湿药物治疗，并推荐首选甲氨蝶呤单用。
甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成具有生理活性的四氢叶酸，而四氢叶酸是体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要物质，甲氨蝶呤通过抑制它的合成达到抗风湿目的，同时还具有抗炎作用。
临床上，甲氨蝶呤适用于治疗各类型白血病特别是急性淋巴细胞白血病、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤（尤其是非霍奇金恶性淋巴瘤和蕈样肉芽肿）、头颈部癌、卵巢癌、睾丸癌、支气管肺癌、多發性骨髓瘤和各种软组织肉瘤，高剂量用于骨肉瘤治疗；
鞘内注射用于预防和治疗脑膜白血病以及恶性淋巴瘤的神经系统侵犯；
口服给药可用于治疗类风湿关节炎、银屑病、皮肌炎、多发性肉芽肿等自身免疫性疾病。
虽然新型生物制剂不断涌现，但甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的基础用药和一线用药的地位仍不可撼动。对于严重的类风湿关节炎，甲氨蝶呤是治疗的首选；
对于预后较差的患者，相对有效的也是甲氨蝶呤。研究显示，5年后它的有效率依旧维持在高水平，可达62 %以上。总之，甲氨蝶呤是防止或延缓患者关节畸形、降低致残率的药物中性价比最高的。
类风湿关节炎一经确诊，应尽早开始传统的抗风湿药治疗，甲氨蝶呤是首选，推荐用于单药治疗。那么，治疗风湿病时如何使用甲氨蝶呤呢？与市面上多数药品的使用方法不同，甲氨蝶呤的用法有很大特异性。用于抗风湿时，为了安全，一定要记住，其给药间隔是：每周1次！千万不能每日给药！这非常重要，事关患者安全。
甲氨蝶呤主要通过口服、肌内注射和皮下注射3个途径给药。口服甲氨蝶呤的吸收程度在风湿病治疗时随着给药剂量不同而变化很大。口服甲氨蝶呤，每周7.5毫克剂量比15～20毫克的剂量吸收更好。使用更高剂量时，生物利用度明显下降，每周使用超过25毫克时，生物利用度可下降1/3。为了使更多药物吸收入血，发挥更佳疗效及减少不良反应，肌肉注射、皮下注射两个途径更佳，但国内尚没有类似制剂用于治疗风湿疾病。对于重度关节破坏的类风湿关节炎患者，手指灵活度降低，视力、认知功能亦受损，口服制剂或是最佳剂型。
由于个体差异，甲氨蝶呤的不良反应难以准确预测。对于中国人，肾功能正常者每周推荐剂量10～15毫克，2018年《中国类风湿性关节炎诊疗指南》指出我国人群小剂量甲氨蝶呤（每周≤10毫克）的不良反应轻、长期耐受性较好。对不良反应敏感或者老年人，治疗时可从每周7.5毫克开始，根据耐受情况和病情需要可增加剂量，在治疗开始4周后以每周增量2.5毫克逐步达到理想剂量。当然，对于年轻、体重较大、病情高度活动者，每周起始剂量可以直接达15毫克。
对不良反应较敏感者可尝试分次给药，将其每周单次剂量分成2份，间隔12小时给药1次，一天内完成。这不仅能提高患者对不良反应的耐受性，还可以提高每次给药的生物利用度。但这不是常规推荐给药方式，须在主治医生指导下使用。
甲氨蝶呤是一种人工合成化合物，也是叶酸结构的类似物，通过竞争性地抑制二氢叶酸与二氢叶酸还原酶的结合，降低细胞内可被利用的四氢叶酸含量，从而影响嘌呤和嘧啶代谢，进而抑制炎症细胞的增殖来达到抗炎作用。
因此，患者体内叶酸的合成和利用不可避免地受到干扰，可引起人体叶酸缺乏，从而引起恶心、腹痛、呕吐等胃肠道反应，甚至可以出现肝转氨酶的升高、骨髓抑制等问题。
有研究显示，补充叶酸对预防和治疗甲氨蝶呤引起的胃肠功能紊乱、黏膜炎（口腔溃疡或胃肠溃疡）及可能的脱发有效。也有研究显示，给予风湿病患者叶酸每日1毫克，或者四氢叶酸每周2.5毫克，发生肝毒性的患者可降至4%，甚至更低。肝毒性是导致甲氨蝶呤治疗中断最常见的原因。补充叶酸，可减少治疗中断的发生。临床证实，合用叶酸不会明显降低甲氨蝶呤的疗效，且获益更为明显，大大降低了因肝功能异常的患者甲氨蝶呤治疗中断率。
尽管有叶酸和四氢叶酸两种药物可以用于叶酸的补充。但是，基于费用低和方便用药的原因，推荐使用叶酸每天1毫克（或每周7毫克）者要多于推荐四氢叶酸每周2.5毫克者。
甲氨蝶呤小剂量治疗时，常见不良反应有恶心和其他胃肠道紊乱、不适、头晕、黏膜炎和轻微脱发。严重但不常见的反应有骨髓抑制、肺炎、肝纤维化及肝硬化等。肾功能不全可以导致甲氨蝶呤蓄积并增加骨髓抑制的风险。因此治疗前、治疗头6个月每月及此后治疗每4～8周应进行血常规、肝功能和血清肌酐检查。
1%～2%的患者可发生过敏性肺炎，因此开始使用甲氨蝶呤前1年以内最好有1次胸部X线检查。如果发现患者有预先存在的肺部疾病，应重新考虑是否用甲氨蝶呤治疗，否则可能给患者带来更大危害。此外，每次复查时，患者应告知有无咳嗽、劳累后呼吸困难，若有这类问题，医生应对患者肺呼吸音进行听诊。用药期间，患者应避免饮酒。另外，若出现黄疸或黑尿等症状时，应及时就医。
甲氨蝶呤作为类风湿关节炎抗风湿治疗的首选用药，自然有其疗效和费用等方面的优势。当单用疗效不好，或因进展性、预后不良和难治性等问题，需联合治疗时，它也是联合治疗的基本药物。常见的联用方式有：甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶（或羟氯喹、青霉胺、金诺芬、硫唑嘌呤、植物药制剂中的一种），联合用药时可适当减少每种药物的剂量。对甲氨蝶呤不耐受时，可改用來氟米特或其他传统抗风湿病药物。联合用药期间，在关注不良反应的同时，更要重点注意血常规、肝肾功能、大便隐血等情况，在临床医生指导下规律用药，定期随诊。
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