陈安安
安庆市立医院 安徽 安庆 246000
子痫前期是妊娠晚期常见的并发症.是孕产妇四大死因之一。剖宫产终止妊娠是其重要治疗手段之一。术后良好的镇痛、镇静是防止患者发生子痫、心脑血管意外的关键[1]。但是，镇痛、镇静药物的复合使用，呼吸抑制风险大大增加,如何有效安全行术后镇痛、镇静治疗,是目前研究的重点和难点。目前术后镇痛的方法主要包括静脉镇痛和硬膜外镇痛两种，尽管硬膜外镇痛效果确切。但对于子痫患者来说，硬膜外血肿风险明显增高，且导管不易管理，在临床上的使用受到了很大限制。此外,子痫前期患者术后除了良好镇痛,适度镇静也是必须的，椎管内麻醉不能发挥镇静作用，因此静脉镇痛日益成为剖宫产术后最常用的方式[2]。盐酸羟考酮注射液对宫缩痛效果好，在剖宫产术后静脉镇痛应用有增多趋势[3]；
右美托咪定用于产后辅助镇痛镇静是安全的[4]，两者复合使用镇痛效果好，又不易引起呼吸抑制,在胸科、普外科等术后镇痛治疗中有独特的优势[5]，但在产科,尤其是高危产科剖宫产术后镇痛、镇静方面的临床研究甚少,故本研究将不同剂量的盐酸羟考酮和右美托咪定复合用于该类产妇，探讨其在术后镇痛、镇静中的有效性和安全性，为临床提供参考。
1.1 一般资料
选择2016年1月至2018年11月我院妇产科ICU收治的子痫前期患者120例。纳入标准:①符合妇产科学第8版子痫前期诊断标准，孕32-42周，单胎妊娠;年龄20-45岁，体质量指数（BMI）l8.5～30kg/m2。②术前血压可控在120-160/80～100mmHg,心率60～120/min。③在腰硬联合麻醉下行择期剖宫产术，手术时间＜2小时，术中出血量＜1000ml。④麻醉取左侧卧位，于L3-4间隙穿刺.鞘内注入0.5%布比卡因2.5ml,5分钟后麻醉平面未达到T6者硬膜外注入2%利多卡因3ml,调整体位使麻醉平面不高于T6。胎儿取出后静脉注射咪U坐安定2mg+舒芬太尼5曲。术毕测麻醉平面最高点不高于T6,不低于T10者纳入研究。排除标准:右美托咪定和務考酮过敏者;严重窦性心动过缓、房室传导阻滞者;慢性阻塞性呼吸道疾病、严重心脏疾病、术前脉搏氧饱和度＜92%；
麻痹性肠梗阻、急腹疾者;服用单胺氧化酶抑制剂或停用后2周内者；
中畫度肝、肾功能障碍者;麻醉中加用了其他镇痛镇静药物者等。本研究经我院伦理委员会审查和批准，患者均签署知情同意书。
1.2 分组和方法
所有符合纳入标准的患者入ICU后监测心电图（ECG）、血压（BP）、心率（HR）、脉搏氧饱和度（SPO2）及呼吸（R），记录基础HR、平均血压（MAP）和SP02O120例子痫前期患者采用密闭信封法随机分为A、B、C3组，每组40例。准备120个信封以及写有3组具体剂量配方字样的纸条各40个，并将每张纸条随机放入单个不透明信封,患者入ICU后随机抽取1个信封，在纸条上记录患者姓名、年龄、床位、登记号,按要求配置好后，将纸条放回信封，开始持续静脉泵注盐酸羟考酮（萌蒂制药有限公司,10mg/ml）+右美托咪定（江苏恒瑞医药股份有限公司,200ug/2ml）。A组采用低剂量盐酸羟考酮每小时0.5mg+右美托咪定每小时0.3加kg持续泵注;B组采用中剂量盐酸羟考酮每小时0.75mg+右美托咪定每小时0.3p^/kg持续泵注;C组采用高剂量盐酸羟考酮每小时1mg+右美托咪定每小时0.3ug/kg持续泵注。镇痛泵表面无配方明细标识，术后随访记录及统计由不知晓分组情况的急性疼痛服务小组组员完成。记录3组患者术毕入ICU时（T0）、入ICU后2小时（T1）、4小时（T2）、6小时（T3）、8小时（T4）、12小时（T5）、24小时(T6)、48小时(T7)静息及按压宫底时的数字评分法(NRS)评分、按压宫底前后1分钟MAP、HR及恶心、呕吐、瘙痒、呼吸抑制等副反应;记录头晕、头痛、子痫、脑出血、心力衰竭等并发症IW况。
依据指南推荐[6]，NRS评分采用10分制,0分为无痛,10分为难以忍受；
MAP=(SBP+2xDBP)/3；
严重心动过缓为心率<50/min,持续5分钟以上;镇静评分采用LOS评分(levelofsedation)(2～4分为镇静满意;5～6分为镇静过深)；
呼吸抑制为呼吸频率≤10/min,或吸空气时SP02低于90%。当出现心动过缓时静脉给予阿托品0.25mg。血压持续升高可予盐酸乌拉地尔10～15mg静脉滴注。当镇痛评分高于4分时,给予舒芬太尼5ug静脉推注补救。对于恶心、呕吐给予止吐药物对症处理；
发生呼吸抑制或深度镇静时给予产妇持续吸氧，或同时给予纳洛酮拮抗直至呼吸频率>15/min。
1.3 统计学方法
采用SPSS20.0统计软件处理数据。符合正态分布的计量资料以均数士标准差（±s）描述，偏态分布的计量资料以中位数和四分位数间距描述。符合正态分布且方差齐性的数据的两样本比较采用方差分析,不符合上述条件数据的两样本差异比较采用Mann-WhitneyU检验,重复测量数据采用重复测量方差因素分析。计数资料比较采用X2检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般资料
3组患者年龄、身高、体质量、椎管内开始注射局部麻醉药至手术结束时间(T)组间比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见下表1。
表1 3组患者一般情况比较
2.2 临床观察指标
2.2.1 各组不同时点静息及按压宫底时NRS评分情况
3组患者T0时,NRS评分都为0分。B、C两组患者静息、按压NRS评分在T2～T7各时点低于A组(P<0.05)。B、C两组间静息和按压NRS评分各时点比较差异均无统计学意义(P>0.05)。组内比较,A组中静息NRS评分在T2～T7高于T,(P<0.05)；
在T2～T5按压后NRS评分高于静息评分(P<0.05)。B组和C组在各时点按压前后NRS评分差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2.2 各组不同时点按压宫底前后MAP变化
A组按压前后T2～T5时点相比差异有统计学意义(P<0.05)；
B、C两组按压前后各时点差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2.3 各组不同时点静息及按压宫底时HR变化
A组在T2～T5时点按压前后相比，差异有统计学意义(P<0.05)；
B、C两组按压前后各时点差异无统计学意义(P>0.05)。如下表2。
表2 各组不同时间点静息及按压宫底时HR变化
2.2.4 各组患者不同时点静息时镇静满意率
B、C两组在T2-T7各时点患者镇静满意率高于A组(P<0.05)。
2.2 53组不良反应和并发症发生情况
A、B、C组恶心呕吐分别为2例(5.0%)、1例(2.5%)、2例(5.0%),3组的头晕头痛分别为2例(5.0%)、1例(2.5%)、1例(2.5%),C组深度镇静1例(2.5%)、呼吸抑制2例(5.0%),A、B组均为0,3组比较差异均无统计学意义(P>0.05)；
A组镇痛补救10例(25.0%),B、C组均为0,3组比较差异有统计学意义(P<0.05)。3组均无严重心动过缓和皮肤瘙痒者出现;无子痫、心力衰竭、脑出血等并发症发生。
目前尚无统一的子痫前期患者剖宫产术后镇痛、镇静方案。国内外产后镇痛多以静脉自控镇痛方式为主，常用曲马多、芬太尼等阿片类药物，但对宫缩痛镇痛效果欠佳，按压宫底时易导致血流动力学剧烈变化。镇静助眠则常辅予地西泮口服,往往效果不佳。或者肌内注射盐酸哌替喘和异丙嗪镇痛、镇静，不仅作用时间短,效果有限,需增加注射次数，而且使用后有部分患者出现心血管兴奋的不良反应。
盐酸羟考酮是一种半合成的纯阿片类u、K双受体激动剂,起效迅速，主要作用部位是内脏平滑肌和中枢神经系统,具有较高的镇痛效能.对产后切口痛，尤其是宫缩痛具有很好的镇痛作用;无组胺释放、心动过缓等影响,对副交感神经无抑制作用;其口服制剂早已在国内外广泛用于产后及其他中重度疼痛的治疗，其注射制，剤用于剖宫产术后静脉镇痛也有增多趋势。右美托咪定是高选择性的5肾上腺素能受体激动剂,具有类似生理睡眠的镇静作用,兼具镇痛、抗焦虑,利于血流动力学的稳定,具有心脑肾等器官功能保护作用[7]。与常用镇静药相比.在同等镇痛条件下，遗忘镇痛的有效率高，可唤醒性高，呼吸抑制大大降低，目前已较多用于产科麻醉的多个领域[8]。本研究通过探讨不同剂量的盐酸羟考酮与右美托咪定复合应用的临床效果,进而总结出镇痛以及镇静效果均满意的合适剂量方案,以期更有利于子痫前期患者平稳渡过危险期。
盐酸羟考酮虽有较高的安全性，但仍有剂量相关性呼吸抑制。文献报道,盐酸羟考酮和其他镇痛镇静药物合用时临床推荐剂量多为1mg/h以内[9]。我们参照和右美托咪定复合使用的相关临床研究[10-11]设计了低、中、高3个剂量，分别是0.5mg/h、0.75mg/h、Img/h来观察患者的镇痛效果和并发症的发生率。考虑到大量输注右美托咪定可产生中枢抗交感作用，会减少去甲肾上腺素释放。出现严重心动过缓等不良反应[12],并且参照相关临床研究[13],我们选择每小时0.3Rg/kg的复合剂量。
本研究结果表明,3组患者术毕入ICU和入ICU后2小时静息和按压时的NRS评分无差异，考虑和椎管内麻醉作用未完全消退有关。低剂量盐酸羟考酮组静息NRS评分在入ICU后4小时最高，达5.2分左右,属中度疼痛;静息MAP最高为106mmHg左右，血压控制尚可。但是在入ICU后4小时、6小时按压子宫后NRS评分提示重度疼痛，且需要采取镇痛补救药物者多,说明对宫缩痛镇痛效果差,按压后心率、平均动脉压波动明显也提示了这一点。而中、高剂量盐酸羟考酮组各时点NRS评分按压前后无差异，儿乎都为轻度疼痛，并且均未使用补救性镇痛药物，具有较好的镇痛效果，因此中、高剂量组按压子宫前后心率、平均动脉压都处于平稳状态，维持了血流动力学的稳定。此外，中、高剂量盐酸羟考酮组各时点静息和按压NRS评分并未随着盐酸羟考酮剂量的增加而降低，这和两种药物复合使用可能有封顶效应有关，也可能和两组药物剂量差别不大,镇痛效果相当有关。
低剂量盐酸羟考酮组镇静满意者在术后4～12小时各时点所占比例低，主要是因为患者感到疼痛不适;中、高剂量盐酸羟考酮组各时点均获得了理想的镇静效果，患者休息好，满意度高。但是高剂量组有2例患者发生了呼吸抑制，1例发生了深度镇静,提示盐酸羟考酮和右美托咪定联用时，有剂量相关性呼吸抑制。3组患者间恶心、呕吐等并发症无剂量相关性差异，并且发生率都不高,这可能和右美托咪定镇静,兼具防治恶心、呕吐有关。3组患者都没有出现皮肤瘙痒、严重的心动过缓、子痫、心脑血管意外、产后岀血。
较多研究表明,右美托咪定分子量大，血浆蛋白结合率高，向乳汁转移的量非常少,经乳汁对新生儿的影响可忽略;能够促进子宫收缩,用于剖宫产术后辅助镇痛是安全的。盐酸羟考酮清除率0.7-0.8IVmin,消除半衰期为2～3小时,因此乳汁分泌时，其血液浓度已很小,乳汁浓度则更小，故而安全性较高。入我院ICU的子痫前期患者，因病情较重，前3天是不适宜哺乳的。术后48小时停用盐酸羟考酮和右美托咪定后,大部分患者疼痛不明显，若NRS评分4分以上则按需口服曲马多。第4天开始哺乳者，观察母乳喂养的新生儿至出院，均没有嗜睡、紫组、呼吸或吸吮困难、易激惹等中枢神经系统抑制现象发生。
综上所述,0.75mg/h盐酸羟考酮复合每小时0.3qg/kg右美托咪定持续静脉泵注用于子痫前期患者剖宫产术后48小时内镇痛镇静，能明显降低静息及按压宫底时的疼痛.利于血流动力学稳定;患者休息好，无呼吸抑制、深镇静、子痫、心脑血管意外并发症，有助于病情恢复。
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