姚晓倩，洪敏萍，蔡宏杰，吴慧青
乳腺癌已超越肺癌成为发病率最高的癌症，也是全世界女性癌症死亡的主要原因[1]。腋窝淋巴结（ALN）的状态对乳腺癌分期、治疗及预后有重要意义，也是术后放化疗的重要参考指标之一[2]。术前对ALN状态的准确评估，对选择安全有效的治疗方案，减少术后并发症的发生至关重要。目前判断乳腺癌患者ALN状态主要依靠腋窝淋巴结清扫术（ALND）或者前哨淋巴结活检术（SLNB）；
但两者均属于有创检查，患者创伤大，恢复周期长，且可能出现并发症[3]。超声因其便捷、无辐射、可重复性强等优势被认为是术前判断乳腺癌患者ALN状态的主要无创影像学评估方法[4]。然而，不同研究应用超声对ALN的诊断性能存在较大差异。影像组学则通过提取图像深层次、肉眼不可识别的高通量特征，将影像视觉分析转化为可量化的特征进行研究[5]，可以更全面地评估肿瘤的异质性，从而提高诊断、预测的准确性。近年来，已有研究证实基于超声影像组学评估乳腺癌ALN的状态的可行性[6]，然而，以往研究多使用单一机型的病例且缺乏外部验证，限制了模型的临床应用及推广。本研究旨在建立并验证基于超声影像组学模型预测浸润性乳腺癌（IBC）患者ALN状态，报道如下。
1.1 一般资料 采用回顾性分析的方法，收集2019年1月至2022年3月期间在浙江省海宁市人民医院（中心1，201例）及浙江中医药大学附属嘉兴市中医医院（中心2，85例）经手术病理证实的患者286例。纳入标准：（1）术前2周内进行乳腺超声检查，乳腺癌原发病灶图像清晰；
（2）乳腺病灶单发且无远处转移；
（3）行ALND且病理结果完整。排除标准：（1）术前经过新辅助化疗；
（2）病灶多发或双侧发病；
（3）原发病灶图像不清晰无法勾画。将中心1的患者按7∶3的比例随机分层拆分成训练组及内部验证组，中心2的患者作为外部验证。本研究经海宁市人民医院及嘉兴市中医院伦理审查委员会批准。
1.2 仪器与方法 使用GE Voluson E9、GE Voluson E7、Philips EPIQ7、Philips EPIQ5超声诊断仪，探头频率为4～15 MHz。检查时患者取仰卧位，向上外展手臂，充分暴露双侧乳房及腋窝，然后对双侧乳腺进行全面细致的扫查，并对乳腺病灶区域进行多角度扫查，留取病灶最大切面的图像。
1.3 影像组学分析
1.3.1 肿瘤图像分割 将患者的二维超声图像从影像归档和通信系统（PACS）中以“Dicom”格式导出。由1位具有3年以上乳腺诊断经验超声医师在对病理不知情的情况下在ITK-Snap（Version 3.80，http://www.itksnap.org/）软件上进行手动沿肿瘤轮廓周围勾画得到二维感兴趣区（ROI），如图1。任何不确定性咨询10年以上乳腺诊断经验超声医师解决。为了评估人工分割的一致性，随机选择40例患者，1个月后由同一名超声医师对患者进行再次勾画，进行组内相关系数（ICC）分析评估一致性，选取ICC＞0.75的特征。
图1 勾画二维乳腺癌病灶ROI示意图
1.3.2 特征提取 为了最小化来自不同扫描仪超声图像的潜在影响，对原始超声图像进行预处理。包括线性插值算法将图像重采样到1 mm×1 mm×1mm（x，y，z）标准化体素间距和设置25 HU的窗宽。随后使用PyRadiomics软件包对感兴趣区进行提取，包括小波滤波、高斯拉普拉斯滤波、正方形、平方根、指数、对数、渐变LBP2D、LBP3D 9种图像滤波处理；
特征计算方法包括一阶特征、形状特征、灰度共生矩阵特征（GLCM）、灰度游程矩阵（GLRLM）、灰度域区域矩阵（GLSZM）、邻域灰度差分矩阵（NGTDM）及灰度相依矩阵（GLDM）。
1.3.3 影像特征的筛选与模型构建 在特征选择之前，所有的影像组学特征参数进行Z-score标准化，随后进行特征初筛，最后采用LASSO-logistic回归分析建立模型。
1.3.4 模型的评估与验证 通过计算ROC曲线下面积（AUC）、95%置信区间（95%CI）、准确性、敏感性、特异性进行模型效能评估。校准曲线用来评估模型预测IBC患者ALN状态的准确性。
1.4 统计方法 使用SPSS 21.0统计软件进行分析，正态计量资料用均数±标准差表示，两组比较采用独立样本t检验；
偏态计量资料用以中位数（四分位间距）表示，采用秩和检验；
计数资料比较采用2检验或Fisher检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。
2.1 临床资料特征 286例患者均为女性，年龄23～89岁，平均（51.1±11.9）岁。其中训练组142例，内部验证组59例，外部验证组85例。除钙化灶在内部验证组中差异有统计学意义（P＜0.05），其余临床资料及传统超声征象3组未转移与转移间差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。
表1 临床及超声征象资料
2.2 影像组学特征降维及模型建立 从每个感兴趣区提取了1 652个影像组学特征。过滤了ICC＜0.75的特征后，剩余1 273个影像组学特征。单因素分析去除无统计学意义的特征后，剩余413个特征。再通过LASSO-logistics回归筛选出关键特征后再建立预测模型，最终筛选出11个关键特征建立了IBC患者ALN状态的预测模型，见表2。
表2 11个关键特征
2.3 模型性能评价及验证 本模型在训练组中AUC为0.763（95%CI：0.688～0.826）、内部验证组中AUC为0.752（95%CI：0.591～0.879）、外部验证组中AUC为0.722（95%CI：0.606～0.831），见表3。模型的校准曲线显示在所有的队列中预测值及观测值均具有较好的一致性，见图2。
图2 模型在训练组（a）、内部验证组（b）的校准曲线
表3 模型性能表
本研究基于286例IBC患者的超声图像建立影像组学模型，评估其在ALN状态方面的术前预测价值。结果表明超声影像组学模型对IBC患者ALN状态表现出较好的预测价值（AUC=0.765），并且性能在内部验证组及外部验证组均得到了验证（AUC内部验证组为0.752，AUC外部验证组为0.722）。这表明超声影像组学可以作为临床医师在术前判断IBC患者是否需要进行ALND的无创工具。
已有研究建立了基于临床病理数据预测ALN状态的多变量模型[7]。然而，临床病理数据只能在手术和免疫组化检查后获得。本研究的优势在于ALN转移可以在术前以非侵入性的方式进行评估。也有一些研究利用高频彩色多普勒[8]、二维联合弹性成像[9]来诊断乳腺癌患者ALN的状态，但很难将术前影像所见的淋巴结与病理诊断的淋巴结一一对照，所以这些研究的准确性是有待考证的。本研究利用IBC原发病灶的超声图像来提取影像组学特征来建立ALN的预测模型，无需进行腋窝淋巴结定位，避免因腋窝淋巴结体积过小而无法准确识别。同时，影像组学的定量分析还可避免传统二维超声主观性强的影响，定量性地提取肿块的图像特征，模型在临床运用时将更加的便捷、准确、高效。
金华等[6]探索了影像组学在预测ALN转移中的应用，并获得了良好的预测性能，但是这项研究只使用一种机型以及缺乏独立外部验证的数据集。Lee等[10]开发了一个基于超声的影像组学模型并且该模型的性能优于临床病理模型，但是在这项研究中没有对该模型进行外部验证。本研究纳入了采用多种不同机型检查的患者，后期通过图像预处理降低不同机型不同设置所造成图像的差异，结果与之前研究[6，10]相仿，并且在外部验证组的预测性能稳定，这说明其具有一定的推广性。临床医师使用这个模型对IBC患者ALN状态进行个性化预测，可使很多ALN阴性患者免于ALND，从而避免对患者造成不必要的损伤，提高患者术后生活质量，同时降低外科医生的手术难度，这符合当前个性化、精准化医疗的趋势。
本研究存在一定的局限性，首先是回顾性研究，缺乏前瞻性数据的进一步验证；
其次，病灶的感兴趣区勾画是手动的，虽然进行了一致性分析，但不能完全消除来自观察者的主观变化。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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