常先松 金富璐 王培育 王莉 赵良平
心血管疾病在临床上十分常见,严重危害人类生命健康。随着经济发展,人们的生活水平不断提高和生活方式及饮食习惯也在不断改变,心血管疾病的发病率呈逐年上升趋势,且呈年轻化趋势。Adropin是近期发现的一种新型分泌性蛋白[1]。有研究发现,Adropin与冠心病、高血压、糖尿病、肥胖、脂质代谢等存在关联,参与心血管系统的功能调节[2-5]。Adropin通过保护血管内皮细胞(endothelial cell,ECs)进而减轻各种因素所致的冠脉损伤,是冠脉血管及心脏能量代谢的重要调节蛋白[6]。本文就Adropin与心血管疾病及代谢异常的关系进行综述。
Adropin是一种新近发现的蛋白,它由能量稳态相关基因编码,是一种与代谢稳态有关的新因子。Adropin的分子量为4.5 kDa,在人和鼠中的氨基酸序列相同,主要表达于肝、肾、胰、大脑、心脏、脐静脉、动脉血管等[1]。研究发现,Adropin不仅参与维持能量平衡和胰岛素反应,而且与动脉粥样硬化的发展存在关联性[2-5]。动脉粥样硬化形成和心血管疾病发病的早期病理生理变化主要表现为内皮损伤,而Adropin在保护血管内皮功能中起一定作用。研究表明,较低的Adropin水平会导致内皮损伤和功能障碍[6,7],低Adropin水平可以作为冠状动脉粥样硬化的独立预测指标,推测Adropin可能在心血管疾病的发生发展中起一定作用。
2.1 Adropin的血管内皮保护作用 Adropin是肽类激素的一种。研究证实,进食可以影响其分泌,人体脂类摄入量增加后其分泌增加,进而在胰岛素抵抗和调节血脂方面起一定作用[2]。研究表明Adropin不仅调节代谢,还具有调控血管内皮功能的作用[6-8]。内皮产生某些细胞外基质成分,参与调节血管张力和通透性,维持凝血和纤维蛋白溶解之间的平衡以及血管平滑肌的增殖。内皮功能障碍被认为是动脉粥样硬化和其他血管病变发展的主要病理学改变。在临床上,血管内皮功能障碍将会导致高血压、冠心病、心力衰竭等心血管相关疾病的发病风险增加。
Lovren等[6]通过小鼠体外细胞模型和体内细胞损伤模型实验,发现Adropin能对血管内皮细胞代谢产生直接影响。Yang等[7]建立的小鼠血-脑屏障模型实验也证实,在脑内缺血缺氧状态下Adropin对血管内皮细胞具有保护作用,提高血管内皮细胞的迁移能力。Adropin可通过血管内皮生长因子受体2、磷酸肌醇3-激酶和细胞外信号调节激酶1和2信号通路上调内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的表达,一氧化氮(nitric oxide,NO)生成增加,进而对细胞功能产生影响。内皮素(endothelin,ET)是较强血管收缩剂,能损伤血管内皮功能,而Adropin可以对抗内皮素,上调eNOS-NO的表达,进而发挥血管内皮保护作用。Gu等[9]对原发性高血压患者进行研究,结果显示当血清Adropin水平增加的同时,血压和内皮素-1水平降低,二者呈负相关,提示Adropin可能通过对抗内皮素,进而发挥调节血压和保护血管的作用。
2.2 Adropin的抗炎作用 研究显示,同型半胱氨酸、C反应蛋白、促炎性细胞因子等与血清Adropin水平呈负相关[8],提示Adropin可能与上述因子起对抗作用,进而发挥心脏血管保护作用。高同型半胱氨酸血症和C反应蛋白会造成血管内皮细胞损伤,活化血小板及进一步促进炎性因子合成与释放,加速动脉粥样硬化进程,进而导致血栓事件发生[10]。Akcllar等[11]建立的高脂小鼠模型实验中,将Adropin注射到小鼠腹腔内后,受试小鼠的脂代谢以及胰岛素抵抗得到改善;而且Adropin还通过调节诱导型eNOS的表达,降低了肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的mRNA表达水平。
3.1 Adropin与动脉粥样硬化的关系 动脉粥样硬化是心、脑及外周血管疾病的基础,且是一种慢性进展性炎症病变,最终导致冠心病、脑梗死、肢体动脉缺血等事件发生。内皮功能障碍是动脉粥样硬化发送的前提和基础。Adropin在冠状动脉内皮细胞中表达和释放,并且在内皮细胞发挥生理功能时起重要作用。Adropin可提高内皮型eNOS的表达,Adropin水平降低与内皮细胞的NO生物利用度降低有关,而NO的生物利用度降低是内皮功能障碍的主要特征之一。而且内皮功能障碍与氧化应激和炎症反应增加有关,这些反应导致冠状动脉斑块不稳定和急性冠状动脉事件[12]。Gozal等[13]研究结果表明,在有内皮功能障碍的阻塞性睡眠呼吸暂停的儿童中,Adropin浓度降低。
Zhao等[3]采用SYNTAX评分评估冠状动脉粥样硬化病变的严重程度,结果显示,低Adropin水平与高同型半胱氨酸血症和更严重的冠状动脉粥样硬化有关。Celik等[12]证实血清Adropin水平降低与心脏X综合征有关。Wu等[14]研究显示,无论在糖尿病或非糖尿病患者,血清Adropin水平均与冠状动脉粥样硬化的严重程度呈负相关。Demircelik等[15]发现在冠状动脉旁路移植术后,其中晚期隐静脉桥血管阻塞的患者血液Adropin水平较低。以上研究提示,Adropin可能是无创性评价内皮功能的新的有效标志物,可能与冠状动脉粥样硬化的发生和进展有关。
3.2 Adropin与心绞痛和心肌梗死的关系 Yu等[4]研究显示,稳定型心绞痛患者的血清Adropin水平较对照组明显下降,且急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者的血清Adropin水平明显低于稳定型冠心病患者和健康人,多因素回归分析显示,Adropin是AMI发生的独立早期预测因子,提示Adropin的表达情况与AMI的发生相关。Aydin等[5]研究发现,急性冠脉综合征患者心肌缺血损伤时早期Adropin分泌增加,在早期肌钙蛋白I、肌酸激酶及肌酸激酶同工酶在6 h内逐渐升高的同时,Adropin也会随着升高,6 h后血清Adropin水平开始下降,此研究显示了血清Adropin的变化节点,提示Adropin可能成为早期诊断AMI的潜在指标。穆展等[16]研究显示,正常对照组血清Adropin水平显著高于不稳定心绞痛、ST段抬高性心肌梗死和非ST段抬高性心肌梗死组,不稳定心绞痛组患者的血清Adropin水平显著高于ST段抬高性心肌梗死和非ST段抬高性心肌梗死组,而在ST段抬高性心肌梗死和非ST段抬高性心肌梗死患者的血清Adropin水平无明显统计学差异。Ertem等[17]的研究结果同样显示非ST段抬高性心肌梗死患者的血清Adropin水平明显低于正常对照组。上述研究提示血清中Adropin水平的变化与冠心病的病理生理发展以及疾病严重程度存在一定的相关性。
3.3 Adropin与冠脉血运重建后再狭窄的关系 冠脉血运重建后发生再狭窄是冠脉病变进展的表现之一。无论是冠脉旁路移植术还是冠脉介入治疗术(percutaneous coronary intervention,PCI),再狭窄的发生影响患者的预后,导致患者远期心血管事件发生率明显增加。张诚佳等[18]研究显示,冠心病患者PCI术后发生支架内再狭窄患者的血清Adropin水平明显低于术后无再狭窄患者,提示低Adropin水平与支架内再狭窄密切相关。Demircelik等[15]研究显示,在冠脉旁路移植术后的患者中静脉移植血管再狭窄组的血液Adropin水平显著低于静脉移植血管无再狭窄的患者。林秋伟等[19]研究显示,血清Adropin水平与PCI术后管腔狭窄程度呈负相关。PCI术后再狭窄的机制复杂,冠状动脉的局部内皮功能损伤、支架内皮化延迟、血管平滑肌细胞的迁移与均再狭窄有着密切关联。良好的血管血管内皮细胞功能对冠状动脉具有保护作用,其受损是PCI术后再狭窄的重要因素[20],而Adropin对血管内皮具有保护功能,因此Adropin在PCI术后再狭窄的防治中可能起一定作用。
心力衰竭一般表现为线粒体氧化磷酸化损害,并增加对糖酵解的依赖,这些改变与心力衰竭的严重程度有密切关系。临床上,Adropin水平降低与内皮功能障碍、急性心肌梗死、冠状动脉粥样硬化和心脏综合征X等多种心血管疾病有关,是这些疾病的一个独立危险因素和预测因子。因此,作为多种心血管疾病的最终后果,心力衰竭可能与Adropin的表达异常存在联系。
关于Adropin与心力衰竭的关系,Lian等[21]研究中,检测心力衰竭患者血浆Adropin水平,并评估Adropin水平与心衰严重程度之间的关系,结果显示,心力衰竭患者的血浆Adropin水平随NYHA分级的严重程度而显著升高,血浆Adropin水平与BNP、白细胞介素6和体重指数呈正相关,与左心室射血分数呈负相关。吴娜等[22]研究显示,心力衰竭患者的血清Adropin水平显著高于正常对照组,且血清Adropin水平随着心功能NYHA分级的增高而逐渐增加。进一步随访研究显示,发生心脏不良事件患者的血清Adropin水平显著高于无事件组,Adropin与心脏事件的发生独立相关[23]。李元国等[24]选择急性心力衰竭患者为研究对象,结果显示,急性心力衰竭患者的血清Adropin水平显著高于正常对照组,而且预后不良组血清Adropin水平显著高于预后良好组,且Adropin是急性心力衰竭患者1年终点事件发生的独立预测因素之一。提示Adropin可作为心功能衰竭诊断和预后评估的一个潜在血清标志物。
关于Adropin与血压之间的关系,Altincik等[25]以肥胖儿童为研究对象,结果显示,肥胖儿童血清Adropin水平明显降低,但与血压无相关性。Lin等[26]研究发现,低Adropin水平与妊娠期高血压发生显著相关,提示高水平或正常水平的Adropin可能对妊娠期高血压有保护作用。Gulen等[27]也报告了高血压患者的血清Adropin水平较低,但Adropin水平与急性高血压靶器官损害无关。Bolaylr等[28]研究显示,高血压人群中,夜间高血压和非杓型高血压患者的血清Adropin水平降低,推测这种现象可能与长期暴露于高血压有关,且可能存在较高的靶器官损害风险。Gu等[9]研究显示,高血压患者血浆Adropin水平显著低于正常对照组,而ET-1水平高于正常对照组,Adropin水平与ET-1水平呈明显负相关,提示Adropin可能通过保护血管内皮功能及对抗ET-1,进而在降低血压和靶器官保护中发挥一定作用。此外,Çelik等[29]研究显示,抗高血压药物如缬沙坦和氨氯地平治疗高血压患者,具有升高血清Adropin水平的作用。以上研究提示,Adropin与高血压的发生和发展存在关联,其具体机制尚需进一步研究。
心房颤动是临床上常见的心律失常,不仅致患者生活质量降低,而且增加患者死亡率。关于心房颤动的发病机制目前尚不完全明确。研究发现,除了高血压、冠心病、心肌病、高龄等常规危险因素外,肥胖、炎性、氧化应激等参与心房颤动的病理生理机制[30]。Adropin具有抑制炎性反应的作用,而炎症是导致心房颤动的一种重要机制,提示Adropin可能与心房颤动存在关联。Wang等[31]研究显示,与健康对照组相比,房颤患者的血清Adropin水平明显降低,而且永久性房颤患者的血清Adropin水平较持续性和阵发性房颤患者更低,多元逐步回归分析显示,左心房内径与血清Adropin呈显著负相关,提示Adropin与心房颤动的发生和进展存在关联,其机制可能与Adropin影响心房重构相关。王彬[32]在犬心房颤动模型进一步证实,心房颤动犬心房组织Adropin mRNA和蛋白表达水平均显著低于对照组,而炎症趋化因子Fractalkine mRNA和蛋白表达水平均显著高于对照组,二者呈负相关,而阿托伐他汀治疗可以下调心房颤动犬心房组织Fractalkine的表达并上调Adropin表达,提示Adropin可能通过对抗炎症反应进而在心房重构中发挥保护作用。
心肌的新陈代谢在许多心脏疾病中都会发生变化,包括心力衰竭和糖尿病性心肌病。在糖尿病中,心脏依赖脂肪酸氧化来产生能量,并表现出葡萄糖摄取和胰岛素信号受损,Adropin可以通过增加葡萄糖氧化和抑制脂肪酸氧化来影响心脏能量代谢[33]。Adropin被认为在调节骨骼肌能量代谢中起着重要的作用,特别是在餐后和肥胖症情况下[34],但其对心脏能量底物代谢的直接影响尚未清楚地证明。
Altamimi等[35]为了研究Adropin对心脏能量代谢的影响,给禁食小鼠注射外源性Adropin,结果显示,注射Adropin能促进饮食诱导的肥胖小鼠的全身葡萄糖清除,在胰岛素敏感性受损时,Adropin对小鼠心脏有直接有益的作用,提示Adropin治疗小鼠心脏功能的改善可能继发于心脏胰岛素敏感性的改善,进而改善心脏能量代谢。Thapa等[36]研究显示,Adropin可以减少肝脏葡萄糖的产生,改善肝脏胰岛素敏感性。近期Ghoshal等[37]研究也表明,与其他能量底物相比,在高脂饮食模型中注射Adropin治疗的小鼠心脏葡萄糖氧化相对增加。关于Adropin如何导致心脏应激活化蛋白激酶磷酸化减少,以及是否由心脏Adropin受体下游介导,目前笔者发现均尚未明确,有待于进一步研究。
目前关于Adropin的临床研究多为观察性研究,这些研究显示血清Adropin水平与冠心病、高血压、糖尿病、肥胖、高脂血症、心力衰竭等的相关性。越来越多证据会鼓励未来的临床试验,以探索Adropin及其类似物在治疗心脏代谢疾病方面的用途。
8.1 Adropin与血脂异常的关系 作为一种新型能量动态平衡调节因子,Adropin与血脂异常关系密切,进而参与动脉粥样硬化的进程。动物实验中发现,在小鼠的腹腔中注射Adropin可以显著降低三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白水平,升高高密度脂蛋白水平[1]。王茂松[38]研究显示,高脂血症患者的血清Adropin水平明显低于正常对照组。高脂血症亚组中存在亚临床颈动脉粥样硬化患者的血清Adropin水平明显低于无亚临床颈动脉粥样硬化者,且Adropin水平与动脉内膜中层厚度呈显著负相关,提示Adropin可能通过调节血脂代谢进而在动脉粥样硬化中发挥一定保护作用。
8.2 Adropin与肥胖的关系 Adropin是能量代谢调节因子,与肥胖存在关联[39]。脂肪组织是Adropin的作用目标之一。Adropin能够抑制脂肪组织中脂肪基因的表达,改善前脂肪细胞和脂肪细胞的功能。Adropin刺激了大鼠前脂肪细胞的增殖,这些效应是通过细胞外信号调节激酶和磷酸化酶磷酸酶机制介导的。血清中的Adropin水平受饮食的影响,并与代谢性基础疾病有关。血清Adropin浓度与脂肪摄入量呈正相关,肥胖人群血清Adropin水平高于正常体重指数的人群[40]。高脂饲料喂养48 h的小鼠血清Adropin水平上调,而在高脂饮食引起的肥胖小鼠中,血清Adropin水平较低[41]。然而,目前尚不清楚饮食是否会影响Adropin的水平或者血清Adropin是否会影响营养吸收。总的来说,血清Adropin水平受体重、饮食组成和各种饮食偏好的影响。此外,Adropin可能通过影响脂肪组织中脂肪基因的表达而促进能量稳态,同时抑制脂肪生成,需要更多的体内实验来进一步证实。
8.3 Adropin与糖尿病的关系 糖尿病易并发动脉粥样硬化,是心血管疾病的高危因素。随着瘦素、脂联素、成纤维细胞生长因子等被证实对调节糖脂代谢平衡和胰岛素敏感性有着重要的作用,一些由外周组织分泌的活性肽类得到了众多学者的重视。研究表明,Adropin可增强胰岛素敏感性、改善糖耐量、减少肝脏脂肪沉积,在新陈代谢中起到重要的能量平衡作用[1]。胰岛素抵抗是糖尿病发病的核心机制之一,也与动脉粥样硬化存在重要关联。Adropin可提高胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗,其可能机制包括:(1)促使骨骼肌胰岛素诱导的蛋白激酶B磷酸化,由此介导葡萄糖转运蛋白4向细胞表面转位,增加组织对葡萄糖的摄取和利用;(2)下调肝脏和脂肪组织中脂肪生成关键酶(如硬脂酰辅酶 A 去饱和酶1、脂肪酸合酶)的表达,进而显著改善了肝脏的脂肪变性;(3)使过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1α的活性减低,引起包括丙酮酸脱氢酶激酶4和肉碱棕榈酰基转移酶在内的基因表达减少,调节骨骼肌的底物氧化,促进碳水化合物氧化,抑制脂肪酸不全氧化,最终提高辅酶A/乙酰辅酶A的比值,改善线粒体的功能[42,43]。
Adropin与妊娠期糖尿病也存在关联[44]。Celik等[45]报道显示,妊娠期糖尿病患者血清Adropin水平低于健康孕妇,且脐带血中Adropin水平与产妇的胰岛素抵抗指数、体重指数及新生儿的体重呈负相关。Qiu等[46]研究发现,脐带血中Adropin水平与孕周及胎盘质量呈正相关。妊娠期糖尿病患者母乳中的Adropin水平明显低于正常妊娠孕妇,且血清Adropin水平与母乳中的Adropin水平呈正相关[47]。由此推测,血清Adropin调节胎儿生长发育及器官成熟的机制可能是通过宫内代谢途径完成,并且孕期母体Adropin水平在胎儿生后还能通过喂养母乳持续地影响婴幼儿的代谢。
综上所述,作为一种新型能量动态平衡调节因子,Adropin不仅在调节胰岛素敏感性、脂类代谢等面发挥作用,而且可能在心血管疾病的发生和发展中起一定的调节和预测作用。动脉粥样硬化、冠心病、心力衰竭、高血压、心房颤动、糖尿病心肌病变等均与Adropin的表达情况存在一定关联,且多数研究显示Adropin在心血管疾病中起保护作用。Adropin心血管保护作用的具体机制目前尚不完全清楚,血管内皮保护作用和抗炎作用被认为是可能的机制之一。现有研究结果只是对Adropin的初步了解,提示了这种蛋白的应用前景,今后需要更多的实验研究和临床研究去证实Adropin的临床价值。Adropin将有望成为治疗心血管疾病、糖尿病及肥胖症的新的靶点治疗药物。
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