曹卓卓，王丽萍，田竹芳，田青青，王力弘，李香山，刘姣姣，李恒
1 延安大学医学院，陕西延安 716000；
2 西安市中心医院内分泌科，陕西西安 710003
免疫检查点抑制剂（ICPis）作为肿瘤免疫治疗的方法之一，其目的是恢复和促进效应T细胞的特异性识别和杀伤功能，增强全身抗肿瘤免疫应答［1］。ICPis的出现被认为是近些年来肿瘤治疗领域的里程碑，目前已上市的药物包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抗体、程序性死亡受体1（PD-1）抗体及程序性死亡受体配体1抗体三种类型，主要用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、胃癌、结直肠癌等多种实体及血液系统肿瘤的治疗而且表现出良好的疗效［2-3］。ICPis通过靶向抑制免疫检查点，调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体多个系统产生自身免疫的临床表现，即免疫相关不良事件（irAEs）。内分泌腺体是irAEs的常见受累靶点，其中甲状腺、垂体是主要受累腺体，胰腺和肾上腺累及相对较少［4］。本文介绍了1例膀胱癌患者应用PD-1抑制剂帕博利珠单抗过程中出现甲状腺功能减退、垂体功能不全的irAEs病例的诊治、随访情况，旨在提高内分泌科及肿瘤科医师对ICPis引起的内分泌不良反应的警惕。
1.1 基本资料 患者男性，80岁。3年前诊断为膀胱肿瘤，于外院行电切后采取卡介苗灌注治疗；
2年前膀胱肿瘤复发，再行电切治疗后，开始静脉注射帕博利珠单抗（200 mg，每3周1次，应用14周期），用药期间曾经出现纳差、虚弱、血压偏低等，未引起重视，1个月前因精神萎靡、纳差加重停药。入院前1个月无明显诱因出现乏力、纳差，无心慌、气促、恶心、呕吐、发热、咳嗽等不适，至外院就诊，住院期间查甲状腺功能7项：T3＜0.31 nmol/L，T4＜11.71 nmol/L，FT3＜1.65 pmol/L，FT4＜5.15 pmol/L，促 甲 状 腺 激 素（TSH）＞100 μIU/mL，甲 状 腺 过 氧 化 物 酶 抗 体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阴性。心脏超声示：高血压所致心血管改变，左房增大，左室稍大，二尖瓣少量返流，主动脉窦部及升主动脉增宽，主动脉瓣少量返流，室间隔基底段增厚；
心包大量积液。胸部CT示：两肺多发小结节，右肺多发纤维灶，两肺间质性改变，右肺中叶膨胀不良；
冠脉钙化，心包积液，双侧胸腔少量积液。头颅CT示：多发腔梗，脑白质局限性脱髓鞘，脑萎缩。全腹CT示：胸腔少量积液，心包积液，左肾囊肿，肝胆胰脾及右肾未见异常；
膀胱充盈欠佳，未见明显结节、肿块影。诊断为“甲状腺功能减退症”，给予左甲状腺素钠25～50 μg/d及活血、利尿等治疗，疗效欠佳。入院当天出现意识不清，不能唤醒，电解质示：Na+117 mmol/L，给予补钠治疗后意识无明显好转，遂由“120”转入我院急诊科。
既往有高血压病史20余年，血压最高180/110 mmHg，口服药物降压治疗，近半年血压有时偏低，未继续降压治疗。
1.2 入院查体 体格检查：体温36.5 ℃，脉搏110次/分，呼吸14次/分，血压53/43 mmHg，深昏迷，颜面浮肿，甲状腺无肿大。双肺呼吸粗糙，双肺可闻及湿性啰音。心率128次/分，心律绝对不齐，第一心音强弱不等。腋毛及阴毛稀疏，四肢轻度水肿。神经系统检查：膝腱反射存在，病理反射未引出，脑膜刺激征阴性。
1.3 实验室检查 血常规：WBC 9.99×109/L，N% 77.6%，L% 14%，RBC 3.32×1012/L，Hb 109 g/L，PLT 202×109/L；
血气分析：pH 7.34、 PaO234 mmHg、实际碳酸氢根25.9 mmol/L、氧饱和度61%；
肝功：天门冬氨酸转移酶132 U/L；
电解质：K+3.63 mmol/L、Na+118 mmol/L；
随机血糖11.6 mmol/L；
甲状腺功能：T30.30 nmol/L、T441.47 nmol/L、FT31.40 pmol/L、FT46.43 pmol/L、TSH 23.48 μIU/mL、TPOAb 24.69 IU/mL、TgAb 13.04 IU/mL、甲 状 腺 球 蛋 白（Tg）8.09 ng/mL；
生长激素（GH）0.49 ng/mL、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）165.81 ng/mL；
性激素：黄体生成素（LH）0.513 mIU/mL、泌乳素（PRL）167.9 μIU/mL；
睾酮0.025 ng/mL，血促肾上腺皮质激素（ACTH）1 pg/mL，血总皮质醇 0.1354 μg/mL。
1.4 影像学检查 垂体MR示：垂体饱满，高约77 mm，垂体后叶T1WI高信号未见明确显示，垂体后叶可见片状稍短T1稍长T2信号；
垂体柄居中，鞍底稍下陷，两侧海绵窦无特殊，视交叉位置正常。下丘脑余部形态信号无特殊，鞍上池内未见异常占位灶；
第三脑室形态位置正常；
所示蝶窦内可见片状长T1长T2信号。
1.5 入院诊断 结合患者既往病史及PD-1抑制剂使用史，考虑PD-1抑制剂所致的多腺体损伤，目前考虑垂体危象、性腺及甲状腺功能不全。由于患者既往否认糖尿病史，帕博利珠单抗的使用与血糖升高出现有时间上的先后关系，故PD-1抑制剂所致的胰腺功能不全有待进一步证实。
1.6 治疗经过 入院即给予重症监护，呼吸机辅助呼吸，血管活性药物升压，留取基线血标本检测激素水平后给予氢化可的松（100 mg，静脉滴注，每8 h给药一次），鼻饲左甲状腺素钠（100 μg，1次/日），症状好转后氢化可的松逐渐减量。3 d后患者血压逐渐平稳，复查电解质示：Na+148 mmol/L，停用氢化可的松，调整为早8点及下午4点分别口服醋酸波尼松5 mg、2.5 mg，左甲状腺素钠片100 μg清晨空腹顿服。
1.7 随访情况 出院1个月后患者精神、食欲、体力较前明显好转，无头痛及视力下降，电解质示：Na+139 mmol/L、K+3.98 mmol/L；
甲状腺功能：FT35.82 pmol/L、FT426.9 pmol/L、TSH 0.342 μIU/mL；
继续原方案治疗3个月后复查甲状腺功能：FT34.37 pmol/L、FT422.87 pmol/L、TSH 0.308 μIU/mL，左甲状腺素钠减至75 μg 1次/日；
血压及电解质正常，现口服降糖药阿卡波糖治疗，血糖控制良好。目前仍于本科门诊规律随诊中。
ICPis是目前最流行的肿瘤免疫治疗药物之一。这些药物的临床研究和临床应用发展迅速，已被批准用于多种肿瘤。ICPis通过调节免疫反应可以杀死肿瘤，但同时过度激活的免疫细胞也可能导致机体自身免疫损伤，内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱［4-5］。该例患者累及脏器多，病情严重，而且在外院治疗过程中存在不规范现象。
ICPis导致垂体损伤的确切发病机制目前尚未完全清楚，但多数学者认为与免疫检查点在维持机体免疫系统稳态中的作用失衡有关。研究表明，irAEs可能由自身反应性T细胞、自身抗体和细胞因子等多种途径共同所致。内分泌腺体血供丰富的特点可能增加了其对上述机制的敏感性，从而成为较常受累的靶点之一［6-7］。
ICPis引发的垂体炎通常是基于应用ICPis后新出现的垂体前叶激素缺乏导致的相应临床表现或影像学变化来判断。目前暂无确切的垂体炎诊断标准［8］。根据我国ICPis引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识（2020）［9］，建议参考以下两条标准：①有明确的ICPis使用病史，且垂体炎发病在使用药物之后；
②若在用药前基线垂体功能正常，用药后垂体激素缺乏≥1种（必须有TSH或ACTH缺乏）且存在MRI异常；
或用药后垂体激素缺乏≥2种（必须有TSH或ACTH缺乏）以及有头痛和其他症状。其他建议：如果MRI有垂体炎的表现，但无垂体功能减退证据，需密切监测激素水平。垂体炎的诊断是推测诊断，在无手术指征时，不建议外科手术活检。该患者否认既往甲状腺疾病、垂体炎及糖尿病等相关病史，在使用PD-1抑制剂后逐渐出现乏力、纳差、低血压及血糖升高等症状。由于医患双方对该类制剂内分泌不良事件的认知程度较差，未及时识别并行相应的内分泌激素检查。该患者于外院查甲状腺功能提示严重的原发性甲状腺功能减退，此时应进一步全面评估其他内分泌腺的功能，如存在肾上腺功能不全应优先补充肾上腺皮质激素治疗，否则甲状腺激素的补充会增加肾上腺皮质激素的代谢，加重肾上腺功能不全。该患者转入我院后血压较低、电解质提示低钠血症，考虑存在肾上腺功能不全，在留取基线激素测定的血标本后使用氢化可的松。随即检测皮质醇及ACTH均显著降低，考虑为继发性肾上腺功能不全，结合其他垂体激素及垂体影像学资料，考虑患者PD-1抑制剂造成的垂体炎诊断成立。
垂体炎的主要处理方法是支持治疗以及给予相应的激素替代治疗，注意避免感染等诱因。随着临床经验的积累，现普遍认为应早期积极治疗。当临床上有可疑垂体功能减退的征象（恶心、呕吐、乏力、低血压、低钠血症等）出现时，应立即启动糖皮质激素治疗，避免垂体危象或肾上腺危象的发生［9］。超生理剂量的糖皮质激素治疗与替代剂量相比，并不能更好地改善临床症状及缩短垂体功能恢复的时间，而且使用较大剂量激素有增加感染及高血糖的发生风险［10］。无禁忌证无须停用ICPis［9］。因ICPis相关性垂体炎大多是不可逆的［11］，目前的国际主流指南建议对ICPis治疗引起的垂体炎患者进行规律的随诊［12-13］。长期随访可及时发现ICPis相关垂体炎发生垂体功能减退的时机并评估各轴系的恢复情况；
垂体靶腺轴激素前半年可每月复查1次，后半年可每3个月复查，此后至少每2年复查1次；
垂体MRI每3个月复查1次［9］。该患者睾酮、LH水平明显低下提示存在性腺功能不全，由于患者已高龄未给予补充性激素；
生长激素及IGF-1水平基本正常，提示垂体炎未累及生长激素分泌，且患者基础疾病为膀胱恶性肿瘤，不宜采用生长激素补充治疗［11］。患者尿量基本正常，昏迷期间亦无明显多尿，考虑垂体炎未累及垂体后叶。垂体炎累及垂体后叶较罕见，目前仅有1例应用PD-1抑制剂阿维单抗后出现中枢性尿崩症的病例报道［14］。除了垂体及甲状腺外，胰腺也是ICPis容易累及的内分泌腺之一［15］。由PD-1抑制剂所致的糖尿病发病时间从治疗开始1周到12个月不等，发病率约为0.2%［16］。在现有病案报道中累及胰腺者可出现短期内血糖骤升，酮症酸中毒及暴发型糖尿病［17］。患者使用帕博利珠单抗后半年左右出现血糖升高的情况，对比基线血糖资料，考虑不能排除药物累及胰腺所致。但是该患者最初发现血糖升高时未行胰岛功能、胰岛素抗体及C肽水平检测，因此未使用胰岛素降糖治疗。追问病史得知患者在病程中未曾因糖尿病住院治疗，因此发生糖尿病酮症可能性较小。考虑与同时并发的继发性肾上腺功能不全导致胰岛素拮抗激素分泌不足有关。患者出院后遵医嘱保持门诊随访，目前血糖、血压、电解质水平稳定，食纳二便正常。甲状腺功能较前恢复（FT34.37 pmol/L，FT422.87 pmol/L，TSH 0.308 μIU/mL），左甲状腺素钠减量至75 μg 1次/日，醋酸泼尼松维持原量继续口服。患者内分泌腺功能的转归与文献基本一致，部分患者甲状腺功能可逐渐恢复，肾上腺功能损伤一般不可逆。
该例患者有明确的用药史，且出现多种内分泌腺包括垂体、甲状腺、性腺、胰腺等损伤且严重危及生命，较为罕见。ICPis虽然造成了胰腺损伤，但糖尿病抗体不一定是阳性。HUGHES等［16］报告5例接受抗PD-1治疗后新发的胰岛素依赖型糖尿病，有3例在1型糖尿病发病后至少出现一种糖尿病相关自身抗体阳性。在报道的ICPis相关自身免疫性糖尿病病例中，至少有一半在发病时没有检测到糖尿病自身抗体。笔者对比2020版及2017版中国2型糖尿病防治指南［18-19］，在特殊类型糖尿病中新增了ICPis所致的糖尿病，这一细微增补足见内分泌专家对于由ICPis所致的内分泌不良反应的重视。
随着各类ICPis的广泛使用，由该类药物引起的不良反应也应引起肿瘤科及内分泌科医生的重视，对患者充分告知其可能发生的不良反应并进行严密随访。ICPis相关内分泌irAES会给患者带来困扰，但发生irAES的患者可能对ICPis治疗有更高的应答，进而有更佳的临床预后。2015年FAJE［20］报道接受伊匹单抗治疗的228例黑色素瘤患者中，发生和未发生垂体炎者的中位生存时间分别为21.4个月和9.7个月；
2018年KIM等［21］对58例患者的资料分析首次证明，治疗相关的甲状腺功能异常是晚期非小细胞肺癌患者对PD-1抑制剂应答良好的独立优势因素。发生和未发生甲状腺功能异常者的中位生存时间分别为118、71 d；
无进展生存时间分别为118、61 d。所以内分泌或肿瘤科医生应尽早发现ICPis相关irAES，并给予及时处理，这对患者能够选择更有利于疾病康复的治疗方案至关重要。
利益冲突所有作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明曹卓卓：负责整理文献，论文撰写；
王丽萍，田竹芳：参与论文设计，论文指导；
田青青，王力弘：查阅文献；
李香山，刘姣姣：设计论文框架，整理文献；
李恒：论文指导和修订，论文审核