李玉堂 杨少东 范海鹏 许佳俊 陈文桐 林 辉 闫 红
急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)当前仍是一个严重的健康问题，发生率和病死率均高，重度的ARDS的病死率可高达40%以上[1]。小潮气量通气作为ARDS肺保护性通气策略的重要组成部分，改变了临床救治思路，是治疗也是预防ARDS发生的关键措施，可降低ARDS患者病死率[2]。但小潮气量会导致肺泡通气量下降，当呼吸频率的增加无力代偿肺泡通气量下降时，高碳酸血症不可避免。33%重症ARDS患者即使在6ml/kg(预测体重 predicted body weight，PBW)小潮气量通气时肺泡仍会过度膨胀致使肺部炎性反应显著升高[3]。而过度失调的炎性反应是ARDS发生、发展的重要因素之一[4]。有研究显示，轻度亚低温治疗能维持机体耐受4ml/kg PBW的超小潮气量通气[5]。同时，亚低温能降低机体炎性反应水平，简单且低廉，已初步应用于新型冠状病毒感染的治疗中并获益[6～8]。对于肺部感染导致的中重度ARDS患者，亚低温能否减轻全身、肺部炎性反应和高碳酸血症，目前临床研究较少。本研究在综合性治疗(小潮气量通气、早期镇静肌松、俯卧位)基础上，观察轻度亚低温对中重度ARDS患者高碳酸血症和炎性细胞因子的影响，现报道如下。
1.研究对象：(1)入选标准：诊断符合2011年柏林会议制定的ARDS标准[9]。年龄18～70岁，肺部感染导致中重度ARDS(100mmHg≤PaO2/FiO2≤150mmHg，FiO2>0.6, PEEP>5cmH2O)、诊断ARDS<1天，有创机械通气且无明显凝血功能异常者。经笔者医院医学伦理学委员会批准[伦理审批号：中国人民解放军联勤保障部队第910医院：医伦(2017)第33号；
福建医科大学附属泉州第一医院：泉一伦(2018)215号]，患者家属均签署知情同意书。随机选取2017年3月～2021年8月中国人民解放军联勤保障部队第910医院和笔者医院确诊的中重度ARDS患者48例。排除标准：肿瘤，烧伤，心血管相关疾病，大剂量升压药维持血压[>0.5μg/(kg·min)；
去甲肾上腺素]。亚低温组出现严重心律失常1例，大剂量升压药使用2例，家属放弃治疗2例，对照组出现大剂量升压药使用3例，家属放弃治疗4例，均排除，最终入选36例。
2.治疗方法：患者入科后经验性抗感染治疗，气管插管呼吸机辅助呼吸，长时俯卧位治疗(持续时间>12h/d)，早期镇静肌松(咪达唑仑+瑞芬太尼，必要时顺阿曲库胺)、营养支持及对症治疗。治疗24h后，对照组采用医用控温仪(ZLJ-2000I型， 长春市安泰电子产品有限责任公司)维持肛温37.5℃。亚低温组采用相同控温仪进行全身降温，2h将患者的核心温度(肛温)降至34℃。亚低温治疗48h后，开始复温，并逐步减少镇静肌松药剂量，使体温每4h回升1℃，12h时达到36.5～37.5℃。
3.机械通气参数：均采用容量控制通气(volume control ventilation, VCV)模式，小潮气量通气策略：潮气量(tidal volume, TV) 6ml/kg,预测体重(predicted body weight,PBW)的计算方法[2]：男性：PBW(kg)=50+0.91×[身高(cm)-152.4]；
女性：PBW(kg)=45.5+0.91×[身高(cm)-152.4]。呼气末正压(positive end expiratory pressure, PEEP)初次设定12cmH2O，后续根据P-V曲线低位拐点之上1～2cmH2O调整，保持平台压<30cmH2O，逐步提高呼吸频率至最高达35次/分，根据血气分析调整呼吸机参数，维持pH值>7.15，调节吸入氧浓度(fraction of inspired oxygen, FiO2)水平维持脉搏氧饱和度(pulse oxygen saturation, SpO2) 95%左右。
4.观察指标及方法：记录两组患者性别、年龄、干预前(T0)的急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation system Ⅱ,APACHE Ⅱ)评分、动脉血二氧化碳分压(arterial carbon dioxide partial pressure, PaCO2)和炎性细胞因子[白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factors，TNF)-α]等基线资料。干预前(T0)和干预后6h(T1)、24h(T2)、48h(T3)监测以下指标：血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平，抽静脉血5ml置于非抗凝试管中，3500r/min转速置于离心机离心10min，取血清部分放于-70℃冰箱保存待测；
支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)中IL-1β、IL-6、TNF-α水平，各时间节点患者仰卧后行床旁行纤维支气管镜检查，通过镜活检口注入0.9%氯化钠溶液20ml，约5s后左右支气管吸引回收BALF，要求回收率>50%，3500r/min转速置于离心机离心10min，收集上清液1ml，放于-70℃冰箱保存待测。采用双抗体夹心间接酶联免疫吸附试验法(ELISA)检测两组患者的IL-1β、IL-6、TNF-α水平；
所用试剂盒均购自武汉博士德生物工程有限公司，所有操作均严格按照检测试剂盒说明书进行。
1.一般资料：按照随机数字表法将患者分为对照组及亚低温组，各18例。两组患者性别、年龄及T0时的APACHEⅡ评分、PaCO2比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，两组资料具有可比性，详见表1。
表1 两组患者一般资料比较
2.PaCO2和血乳酸(lactic acid, Lac)变化：治疗前，两组患者PaCO2和血Lac比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，亚低温组PaCO2和血Lac低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。
表2 两组患者PaCO2和血Lac比较
3.轻度亚低温对外周血炎性细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)浓度的影响：相较治疗前，亚低温组外周血IL-1β、IL-6、TNF-α浓度降低，差异有统计学意义(P<0.05)。相较于对照组，亚低温组外周血IL-1β、IL-6、TNF-α浓度降低，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。
表3 两组患者外周血炎性细胞因子的变化
4.轻度亚低温对BALF炎性细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)的影响：相较治疗前，亚低温组BALF IL-1β、IL-6、TNF-α浓度降低，差异有统计学意义(P<0.05)。相较于对照组，亚低温组BALF IL-1β、IL-6、TNF-α浓度降低，差异有统计学意义(P<0.05，表4)。
表4 两组患者BALF炎性细胞因子的变化
本研究选择临床最常见的病因肺部感染导致的中重度ARDS患者作为研究对象，在积极治疗原发病，小潮气量通气，高PEEP，俯卧位，镇静肌松等综合治疗基础上，予轻度亚低温治疗，结果显示，亚低温组PaCO2较干预前降低，也较对照组降低，与既往研究一致[5, 13]。可能的机制之一是亚低温降低ARDS患者新陈代谢，机体氧耗减少，CO2生成量减少，高碳酸血症减轻。理论上让更低的潮气量成为可能，肺应力降低，非重力依赖区的肺泡过度膨胀减轻，肺部及全身炎性反应减轻。从而减少中重度ARDS患者进展恶化进而对ECCO2R的需求。可能的机制之二是亚低温直接抑制机体炎性反应，本研究显示亚低温组外周血IL-1β、IL-6、TNF-α浓度较干预前降低，BALF中 IL-1β、IL-6、TNF-α浓度较干预前降低。亚低温组血Lac较干预前降低，也较对照组降低。过度的炎性反应受抑制，肺泡渗出减少，部分塌陷的肺泡复张，相同的潮气量下，肺应力减轻，间接的抑制局部及全身炎性反应，肺损伤减轻，微循环改善，血Lac降低，从而尽量避免影响远隔脏器导致MODS危及生命。
本研究选择的IL-1β、IL-6、TNF-α均为巨噬细胞释放的促炎性细胞因子，参与炎性反应失控过程。IL-1β刺激集落刺激因子等细胞因子的产生，参与免疫应答；
IL-6是急性期反应蛋白合成和炎性细胞积聚的主要因素，为炎性介质释放的第二高潮中的主要因子，能促进炎性细胞因子的进一步释放。TNF-α即是损伤组织细胞的效应因子，也是导致炎性介质级联放大的始发因子[11]。过度的免疫反应触发细胞因子风暴，损害多个靶器官，研究显示也是肆虐全球的新型冠状病毒感染预后不良的危险因素[16～18]。血浆置换清除炎性细胞因子也应用于新型冠状病毒感染的治疗中[19]。
临床上轻度亚低温(33～34℃)是比较推荐的干预温度[15]。本研究选用核心温度(肛温)34℃作为目标温度，临床应用较安全，未发现明显不良反应。理论上讲，温度越低，可能对中重度ARDS患者高碳酸血症和炎性细胞因子水平的影响更大，获益更大，但也可能导致不良反应增加，例如循环不稳定(低血压)、心律失常(心动过缓、室性期前收缩甚至心室颤动)、凝血功能障碍(低凝和出血倾向)等[15]。维持更低的温度的临床收益与风险有待于后续进一步研究。
综上所述，对于肺部感染导致的中重度ARDS患者，在综合治疗(处理原发病，小潮气量通气、高PEEP、镇静肌松、俯卧位)基础上，采用轻度亚低温干预，能缓解高碳酸血症，降低外周血和BALF炎性细胞因子，降低血Lac，为中重度ARDS的治疗提供了一种新思路。本研究病例数较少，尚需进一步开展大样本量随机对照研究。
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