余鑫龙，李 莉，徐利文
(杭州师范大学材料与化学化工学院有机硅化学及材料技术教育部重点实验室，浙江 杭州 311121)
高复杂支架化合物的合成，一直吸引有机化学家们的研究兴趣.一些最具挑战性的有机结构例如螺环化合物(正式的双环有机化合物，环通过四原子中心连接)[1-8]就在此列.螺环由于其刚性具有独特的结构特性，存在于一些天然产物中，如海绵体他汀、弗雷霉素、四环石钠生物碱A和生物碱(-)-sibirine以及其他药物[9-10]中.虽然螺环化合物作为刚性构象与药物靶标结合时构象熵减少，但在药物化学中仍然有着不足之处.合成方法的最新进展为螺旋体构建提供了途径，从而扩大了他们在药物中的应用.然而，由于螺旋体循环涉及到一个四级中心的制备，这在有机化学合成中是一项具有挑战性的工作[11].直至今日，高产率和高立体选择性的螺体吡唑啉酮化合物的合成仍然是一个巨大的挑战.本文对合成手性螺体吡唑啉酮进行了研究，深入考察各种条件对反应产率和立体选择性的影响.
从20世纪70年代后期以来，Conia-ene环化反应已经成为最重要的有机合成反应，从而使五元或六元碳环或杂环的轻松合成成为可能.有趣的是，文献中已知的有机催化合成主要是六元螺环衍生物的生成.近些年来，关于有效合成具有光学活性的六元螺环衍生物的合成才逐渐引起科学家的广泛关注.2014年，卢一新课题组通过磷介导的[4+1]环化过程[12]，从联烯衍生的醋酸MBH和吡唑酮中合成五元螺环吡唑啉酮.2016年，Enders报道了银催化合成五元螺体吡唑啉酮[13]，可以达到99%的产率和99%的ee值.2016年，该基团还通过NHC催化的不对称[3+2]环化反应合成了螺环吡唑啉酮[14].2017年，游书力课题组通过铑催化炔烃的[3+2]环化反应，可以快速得到高度对映选择性的五元环螺环吡唑酮[15].2018年，Pan等人通过γ-羟基烯酮和不饱和吡唑酮之间的有机催化不对称级联反应，首次非对映和对映选择性合成螺旋四氢呋喃吡唑酮[16].2020年,钟为慧课题组利用二茂铁磷配体研究构建了螺体环戊烯和吡唑酮化合物,其有着高达95%的产率，dr值大于19∶1，ee值高达98%[17].2020年，许鹏飞课题组开发了一种实用有效的方法，通过涉及极性反转过程的串联反应，构建具有3个相邻的立体中心和两个季碳，具有良好的产率和立体选择性的吡环戊酮吡唑酮化合物[18].2020年，王保民课题组开发了一种新的方法，通过4-异硫氰酮和3-吡唑氧醇级联反应，高效立体选择性构建结构多样的螺环4-氨基吡唑酮衍生物.具有3个连续的立体中心，包括两个具有良好的非对映和对映选择性的螺旋四元立体中心[19].
1.1 试剂与仪器
本实验中，所有的实验均需在N2保护下的Schlenk反应管中进行.文中所涉及的溶剂均需采用重蒸等手段进行无水处理.反应中的溶剂和液体药品都通过干燥处理的微量注射剂、长针头以及医用注射器取用.产品分离使用300-400目硅胶粉，洗脱剂所用的分析纯石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇均购自国药集团.
所用大型仪器：Brucker Advance (400M) 核磁共振仪、Agilent 1260高效液相分析仪、Waters AcQuity UPLC、Waters Micromass GCT质谱仪、Agilent 7890 气质联用仪.
1.2 底物炔基硝基烯烃的制备
图1 硝基烯烃的合成路线Fig.1 Synthetic route of nitrine
起始原料1a按照报道程序制备(图1)[20-21].
1.3 底物吡唑酮的制备
图2 吡唑酮的合成路线Fig.2 The route of pyrathone
起始原料2a按照报道程序制备(图2)[22].
1.4 金鸡纳碱催化剂的制备
图3 金鸡纳碱的合成路线Fig.3 Synthetic route of golden coat alkali
催化剂L1按照报道的程序制备(图3)[23].将辛可宁伯胺(298 mg，1.0 mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(8 mL)中.依次加入2-二苯基磷苯甲酸(306 mg，1.0 mmol)，4-二甲基氨基吡啶(12.2 mg，0.1 mmol)和N，N-二环已基碳二亚胺(248 mg，1.2 mmol).将合成的混合物在室温下搅拌24 h，在减压下浓缩，通过柱层析分离(CH2Cl2/MeOH/Et3N梯度95∶5∶0至90∶9∶1)纯化，得到白色固体(378 mg,65%).
1.5 手性螺体吡唑啉酮的合成路线
图4 螺环吡唑啉酮的合成路线Fig.4 Synthetic route of snail ring pyrarine
3a的制备 (图4) 在氮气的条件下，称取1a19.0 mg(0.11 mmol)，2a23.6 mg(0.1 mmol)，1.9 mg(0.01 mmol)碘化亚铜，174 mg(0.03 mmol)配体L1于干燥洁净的反应试管，加入三氯甲烷(2 mL)，在-40 ℃条件下搅拌反应混合物，直到薄层色谱观测原料完全转化.反应混合物经柱层析分离(Ⅴ(石油醚)∶Ⅴ(乙酸乙酯) = 15∶1)，得到白色固体3a(39.6 mg)，产率97%.
笔者对该反应过程进行了考察：首先铜与L1进行配位，伯胺与吡唑酮相互作用同时与铜进行配位，铜再与硝基配位，硝基烯烃与吡唑酮之间进行亲电激活.笔者对该反应进行考察的同时发现配体中含有少量的4-二甲基氨基吡啶，且少量的4-二甲基氨基吡啶是必要的，一定程度上能够提高反应的选择性，猜测由于该化合物与铜进一步进行配位，提高了铜的配位稳固性.由此，猜测该反应可能存在中间过渡态(图5).
图5 反应可能存在的过渡态Fig.5 The transition state where the reaction may exist
2.1 过渡金属对反应的影响
利用炔系硝基烯烃和吡唑酮的迈克尔加成/Conia-ene环化反应立体选择性合成螺环吡唑啉酮，首先以金鸡纳碱作为催化剂考察过渡金属对反应的影响(表1).结果表明，金属的性质对反应有显著影响，dr值均较优异，但在Pd(OAc)2、FeCl3、RuCl3中不发生反应，当以PdCl2、CoCl2、MnCl2、RhCl3为催化剂时产率较低，ee值也仅为22%、25%、37%和23%，当以PdBr2、(PPh3)2PdCl2为催化剂时产率良好，分别为59%和74%，但ee值仅为26%和44%，当以PPh3Aucl、CuCl为催化剂时效果最好，产率分别为86%和95%，ee值分别为83%和68%.结果表明，使用第8副族的金属元素可以产生较好的对映选择性结果.
表1 过渡金属对反应的影响
2.2 阴离子对反应的影响
考虑到铜比金更为廉价，于是以铜催化为基础又进一步考察了阴离子对反应的影响.结果表明，阴离子的性质对反应的影响较为显著，dr值均较优异，当以硝酸铜、三氟甲烷磺酸铜、六氟磷酸四乙氰铜和六合四氟硼酸铜为催化剂时，产率分别为46%、35%、42%和27%，ee值也仅有29%、22%、30%和21%，当以乙酰丙酮铜、氯化亚铜、硫酸铜为催化剂时，产率分别为99%、94%、49%，ee值为80%、68%和84%，而当以碘化亚铜为催化剂时分别得到了97%的产率和91%的ee.阴离子对反应影响差异较大，碘化亚铜可以作为最佳的催化剂.
表2 阴离子对反应的影响
催化剂铜(10 mmol%)，其他同表1.
2.3 不同骨架的配体对反应的影响
根据表3的结果，我们以CuI为催化剂考察了不同的配体对反应的影响，当以L5(Tao Phos)[24]和L6(Xing Phos)[25]为催化剂时不发生反应，当以L7(Fei Phos)[26]催化时有着51%的产率和优异的dr值，但ee值仅为16%.当以金鸡纳碱为催化剂，L3和L4为催化剂时产率为71%和89%，dr值良好，ee值分别为68%和-70%，当以L1和L2为催化剂时产率分别为92%和89%，dr值良好，ee值分别为90%和-89%.结果表明只有氮配体可以反应，其他骨架的一些配体并不能反应，氮配体中的金鸡纳碱骨架可以作为优势骨架对该反应有着优秀的表现，由此金鸡那碱骨架配体L1作为最佳配体.
表3 配体对反应的影响
配体L(30 mmol%)，其他同表1.
图6 不同配体的结构式Fig.6 Structural formulas for different ligands
2.4 溶剂对反应的影响
基于上述反应结果，笔者又考察了溶剂对反应的影响，当以L1配体为催化剂在二氯甲烷和甲苯中反应时产率为81%和62%，ee值为65%和67%.当以L2配体为催化剂在三氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中反应时，产率为91%、74%和89%，ee值为87%、67%和67%.当以L1为配体在四氢呋喃、乙酸乙酯和三氯甲烷中反应时，产率为66%、75%、96%，ee值为66%、72%和90%.由此可知，以L1配体和L2配体为催化剂时，三氯甲烷都是最佳溶剂.
表4 溶剂对反应的影响
除溶剂外其他同表1.
2.5 温度对反应的影响
最后我们又考察了温度对该反应的影响，当以较低的温度-78 ℃反应时，产率和ee值都大幅下降，仅为40%和15%，当以较高的温度，0 ℃和30 ℃时，产率为90% 和88%，且ee值较高，分别为89%和81%，当温度为-40 ℃，反应条件最佳，分别为97%产率和91%的ee值.温度对该反应影响差异较大，由于-78 ℃下溶液状态改变因此产率和对映选择性大幅下降，在此以-40 ℃作为最佳反应温度.
表5 温度对反应的影响
除温度外其他同表1.
2.6 结构表征
(2R,3S)-1-亚甲基-3-硝基甲基-1′,3′-联苯-1,3-双氢螺[茚-2,4′-吡唑]-5′(1′H)[13](3a)为白色固体，产率为97%，熔点为124.3～125.3 ℃.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.97 (dt,J=8.6,1.0 Hz,1H),7.72 (d,J=2.2 Hz,0H),7.62 (dd,J=7.9,1.3 Hz,1H),7.45 (dd,J=8.4,7.0 Hz,1H),7.35 (d,J=7.9 Hz,1H),5.81-5.65 (m,1H),5.42-5.26 (m,1H),5.09 (d,J=1.6 Hz,1H),4.89 (dd,J=15.0,3.9 Hz,1H),4.55 (dd,J=10.7,4.0 Hz,1H).产物的核磁氢谱图见图7.
图7 产物的核磁氢谱图Fig.7 1HNMR of product
总之，我们利用廉价金属铜催化从吡唑酮和炔基硝基烯烃出发合成五元螺体吡唑啉酮，对反应的各种条件进行考察，确定了合成手性螺体吡唑啉酮的最佳条件，可以达到优异的产率和良好的对映选择性，从而规避了以前类似螺体吡唑啉酮的局限性.
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