屠霖 赵恩昊
食管癌和食管胃结合部(esophagogastric junction，EGJ)癌是常见的上消化道恶性肿瘤，在欧美国家发病率呈逐年缓慢上升趋势[1]，尽管食管癌和EGJ癌的发病原因、流行病学特点、病理类型仍有差异，但基于WHO对于EGJ癌的定义以及AJCC对于EGJ癌的分期原则，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)将两者共同发布临床实践指南，意味着两者享有较为一致的诊疗策略。2022年9月7日NCCN发布了《NCCN临床实践指南：食管和食管胃结合部癌》2022年第4版(下简称指南)。本文将2022年第1～4版指南中对于分子标志物检测和基因风险评估、内镜和外科治疗、围术期治疗、系统治疗方案等方面的更新内容进行汇总并予以解读。
病理检查与生物标志物检测对食管与EGJ癌的诊断与分型有着重要意义，随着越来越多的新药获批上市，相应分子标志物检测的重要性进一步凸显，如曲妥珠单抗的使用基于HER2过表达的检测，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗则基于微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)和错配修复(mis-match repair，MMR)的检测，细胞程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)的联合阳性评分(combined positive score，CPS)和高肿瘤突变负荷(tumor mutational burden，TMB)[2]。同时，随着二代测序(next generation sequencing，NGS)技术日趋成熟和规范，指南的推荐度进一步提高，并放宽了NGS的指征。包括MSI检测从旧版采用聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)改为PCR或NGS；
删去旧版中提到的“应该注意到NGS固有的局限性，因此只要可能，应该首先使用免疫组化(immunohistochemistry，IHC)或原位杂交(in situ hybridization，ISH)的金标准检测手段，在有足够组织的情况下，才考虑额外的NGS检测”，改为“首选IHC/ISH检测，然后进行NGS最为恰当”，将三种检测手段基本保持了同一级别的推荐。对于HER2过表达或扩增的评估中，删去了对于晚期或转移性食管及EGJ癌病人，在临床或影像学进展时可以考虑重复进行生物标志物检测的建议。在新版指南中，相关术语的应用也进一步规范，如HER2阳性改为HER2过表达，MMR突变改为MMR失活，PD-L1表达改为PD-L1 IHC表达。NGS一方面在肿瘤的个体化治疗方面拥有重要作用和广阔前景，另一方面也存在结果准确性不足，指控标准不齐等问题，如何规范化应用成为近年来国内外学者的努力方向，如NCCN指南就规定NGS检测必须在临床检验改进修正计划(Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA)认证的实验室完成。由中国临床肿瘤学会肿瘤标志物专家委员会牵头编写的《二代测序技术在肿瘤精准医学诊断中的应用专家共识》于2018年发布[3]，对NGS技术质量需求、临床肿瘤相关NGS检测内容、样本处理、测序流程、数据管理、信息学分析、结果报告解释和咨询等多方面内容提出了一系列声明，进一步提高了我国NGS使用的规范性。
新版指南中对液体活检适应证的规定也更趋精准，液体活检是指利用人体体液作为标本来源检测获取肿瘤相关信息的技术，主要包括循环肿瘤DNA和循环肿瘤细胞和外泌体等检测[4]。指南建议主要用于晚期病人，尤其是无法接受临床活检病人的疾病检测和管理，对于无法接受传统活检病人或用于疾病进展的监控，则可使用NGS检测[5-6]。
此外，新版指南还新增了需在治疗前对病人是否存在贫血进行评估的要求，并建议“如果怀疑存在贫血，可参考《NCCN指南：造血生长因子》”，后者对于肿瘤及化疗所致贫血的管理做出了极为详细的规定，充分体现了对于肿瘤病人整体状态和化疗血液学毒性的关注和重视。
新版指南对于食管和EGJ癌高危综合征进一步风险评估标准新增了条款：明确家族中的致病基因突变最有效的策略是检测一位有癌症的近亲属，但如果这位亲属不愿意或无法进行检测，则考虑对于未患病的近亲属进行检测。详细的遗传咨询和检测建议进一步参考《NCCN指南：结直肠癌遗传性/家族性的高危评估》和《NCCN指南：乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌遗传性/家族性的高危评估》。
早期食管癌和EGJ癌，尤其是重度不典型增生(high grade dysplasia，HGD)或原位癌的内镜治疗包括内镜下切除(endoscopic resection，ER)、单纯消融和ER后再消融3种手段，新版指南对于其治疗选择的排序做出调整，ER后再消融成为继ER后的第二选择，排在单纯消融之前。其中完全平坦、直径≤2 cm的鳞状细胞HGD和巴雷特食管合并平坦HGD者属于ER的适应证，因其能提供较为准确的病灶组织学诊断。直径>2 cm的平坦型病灶也可行ER，但并发症风险较高，采用单纯消融治疗则缺乏临床数据的支持。对于鳞状细胞癌实施ER后再消融也缺乏较强的循证医学证据，但对于多病灶的食管HGD，追加消融治疗有望达到更彻底的治疗效果，但对于已经完整切除者则无需追加。
新版指南对于外科手术适应证、手术方式等方面并无特别更新，但在围术期治疗的原则、新辅助治疗方案和策略上有一定修改。
对于未接受术前放化疗或化疗的病人实施R0切除后增加了治疗的选择，包括针对术后病理pT3N0或pT4aN0的病人进行辅助化疗；
对任意T分期伴淋巴结阳性的病人可采用术后随访而不行辅助治疗。
在围术期化疗和放化疗方面，部分方案进行了修改或新的阐述，包括术前放化疗中伊立替康联合顺铂的方案明确了每35天为一个周期，分别在第1、8、22和29天用药；
针对胸段食管或EGJ腺癌的围术期化疗中奥沙利铂联合氟尿嘧啶的方案从原来术前术后各3周期增加至4周期[7]；
针对EGJ腺癌的术后放化疗方案中，可采用放疗前2周期、放疗后4周期的静脉用药(氟尿嘧啶和亚叶酸)，或者放疗前1周期、放疗后2周期的口服卡培他滨单药，但均强调在放疗后1月须开始化疗[8]。
放疗是食管癌和EGJ癌的重要治疗手段，在新版指南中，对于模拟和治疗方案制定方面，基于新的影像学技术，强调了将三维适形和调强放疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)用于CT模拟和适形方案的制定。而质子束疗法适用于需要降低如心、肺等重要器官治疗剂量的临床环境下，但无法通过三维适形技术实现，更理想的情况下是在临床试验或注册研究中开展。
同时，新版指南对于放疗的安全性也更为重视，不仅对部分正常器官的最大耐受剂量进行了一定的修改，包括肝脏采用30 Gy照射时范围不得超过总体积的33%，胃的平均剂量<45 Gy,心脏平均剂量<30 Gy(最佳剂量为接近26 Gy)，同时对于放疗的剂量分割也进一步细化，如术前放疗总剂量41.4～50.4 Gy，共分23～28次完成；
术后放疗总剂量45～50.4 Gy，共分25～28次完成；
根治性放疗总剂量50～50.4 Gy，共分25～28次完成，并删除了对于颈部食管癌如不考虑手术者，可考虑更高的放疗剂量的建议及其脚注。
在系统治疗的用药原则方面，将原来“三药方案应保留用于体力状况良好且能频繁进行药物毒性评估的病人”，改为“三药方案应保留用于体力状况极佳且能频繁进行药物毒性评估的病人”，虽然仅仅一字之差，但凸显更趋严格的用药前评估以及药物不良反应检测的要求。
新版指南对于免疫治疗，尤其是免疫联合化疗在不可切除局部进展或复发及转移性食管与EGJ癌的系统治疗做出重大更新。CheckMate 648是一项开放标签、全球的Ⅲ期随机对照试验，旨在比较免疫联合化疗或双免与单纯化疗在晚期食管鳞癌一线治疗中的疗效。试验按照1∶1∶1比例分为三组，分别采用纳武利尤单抗联合顺铂加5-Fu、纳武利尤单抗与伊匹木单抗、单纯化疗，主要研究终点为总生存(overall survival，OS)和无进展生存(progression-free survival，PFS)。结果显示，在至少13个月的随访中，纳武利尤单抗联合化疗在总人群的中位OS(13.2个月vs.10.7个月，风险比hazard ratio，HR=0.74，P=0.002)和肿瘤细胞PD-L1表达≥1%人群的中位OS(15.4个月vs.9.1个月，HR=0.54，P<0.001)中，均显示优于单纯化疗的生存获益。双免组合在总人群中的中位OS为12.7个月(HR=0.78，P=0.01)，肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的病人则为13.7个月(HR=0.64，P=0.001)，与单纯化疗相比也有显著差异。同时，纳武利尤单抗联合化疗在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%人群的中位PFS也显著优于单纯化疗(HR=0.65，P=0.002)，但双免组合与单纯化疗相比则无差异。基于CheckMate 648试验结果，新版指南中在HER2过表达阴性的晚期食管与EGJ部鳞癌的一线治疗方案中，加入了纳武利尤单抗联合铂类(奥沙利铂或顺铂)和氟嘧啶类(氟尿嘧啶或卡培他滨)的方案，并在2022年第4版中将其推荐程度从2B升至2A，同时，纳武利尤单抗与伊匹木单抗的双免治疗也被列为一线治疗方案。
新版指南对既往一线方案中的免疫治疗适应人群也有明显扩大，尤其对于低CPS的人群。如对于HER2过表达阴性晚期食管与EGJ部腺癌，纳武利尤单抗联合奥沙利铂和氟嘧啶类作为PD-L1 CPS 1-4的2B类推荐修订为PD-L1 CPS<5，帕博利珠单抗联合铂类(奥沙利铂或顺铂)和氟嘧啶类(氟尿嘧啶或卡培他滨)作为PD-L1 CPS 1-9的2B类推荐修订为PD-L1 CPS<10，凸显了免疫治疗在CPS<1人群中的获益，也更有利于拓展免疫标志物的探索。对于传统的一线化疗，新版指南并无较大幅度的改动，仅对于部分化疗方案的用法进行了修改，主要体现在晚期一线其他推荐方案中的紫杉醇联合或不联合铂类(顺铂或卡铂)方案，将三周方案中顺铂第2天静脉注射改为第1天，并去除四周方案中紫杉醇80 mg/m2静脉注射周疗中必须在第1天用药的规定。
指南在针对MSI-H或dMMR的晚期食管与EGJ癌的二线及后线治疗中纳入了新的抗PD-1的单克隆抗体，即多塔利单抗。2021年8月17日，基于一项非随机、开放标签、多队列、多中心临床试验GARNET试验(NCT02715284)结果，美国FDA批准了该药的用于治疗二线及二线后dMMR的复发或晚期实体瘤的成人病人。该研究纳入209例经过系统治疗后进展且没有令人满意的替代治疗方案的复发或晚期实体瘤病人，入组的队列F为经过二线或二线后的系统治疗的非子宫内膜癌的实体瘤病人(包含结直肠癌、小肠癌、胃和EGJ癌)共106例，其中胃和食管胃结合部癌8例，方案为每3周接受一次多塔利单抗500 mg静脉输注，共4周期，随后每6周接受1次1 000 mg的静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。其主要研究终点显示ORR达到41.6%，包括9.1%的完全缓解和32.5%的部分缓解，DOR达到34.7个月，其中95.4%的病人可以持续6个月或更长时间。最常见的不良反应(≥20%)包括疲劳/虚弱、贫血、腹泻和恶心，其中3～4级的不良反应包括贫血、疲劳/虚弱、转氨酶升高、脓毒症和急性肾损伤。免疫相关的不良反应则包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌系统疾病、肾炎和皮肤毒性。但目前该药在EGJ癌中的应用仍然处于探索阶段，因此，指南中的用法和剂量完全参考了GARNET试验中的方案。
在日新月异的时代，伴随着不断新出现的循证医学证据，NCCN指南也不断地做出更新和挑战，仅2022年间就发布了4版食管和EGJ癌指南的更新。从中不难发现，新的检测手段在精准治疗时代越来越占据重要的地位，在食管和EGJ癌的诊断、疗效评估、预后和遗传风险评估中发挥着重要的作用。免疫和靶向治疗在晚期食管和EGJ癌系统治疗中的地位日益上升，在风险评估上也显得更加谨慎，而新药的临床研究也为后线治疗提供了更多的选择，充分体现了对于病人长期生存和生命质量的无限追求。
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