刘晓岭 邓爱诗 韦伟
美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN) 指南是美国肿瘤领域临床决策的标准,指南每年持续更新,以临床研究数据为依据,是世界各国肿瘤科医生重要参考内容。2022年6月21日，发表了《2022.V4版NCCN临床实践指南：乳腺癌》(以下简称指南)，指南删除了乳腺小叶原位癌(lobular carcinoma in-situ， LCIS)相关内容，同时对外科手术及系统性治疗方案，尤其是HER2阴性及HER2低表达的全身治疗方案等内容进行了更新。本文主要针对外科领域诊疗内容进行总结。
LCIS是一组发生于终末导管小叶单位的上皮增生性病变，病理学上分为经典型小叶原位癌(classic LCIS，CLCIS)、旺炽型小叶原位癌(florid LCIS，FLCIS)和多形性小叶原位癌(pleomorphic LCIS，PLCIS)[1]。因大多数情况下，LCIS的生长方式局限稳定在小叶范围内[2]，其疾病性质的认定和治疗处理原则目前尚存在争议。
2017年发布的AJCC第8版乳腺癌临床病理分期中删除了LCIS的恶性肿瘤目录[3]。NCCN指南推荐与第8版AJCC乳腺癌分期相统一，既往推荐针对空心针穿刺活检(core needle biopsy，CNB)确诊的LCIS病人推荐进行严密监测、外科手术切除或者药物干预等，本次指南更新则删除了LCIS相关内容，将LCIS纳入良性疾病范畴。
但是我国发布的指南规范，如《抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》(2022年精要版)并没有删除此内容，LCIS仍然做为乳腺恶性肿瘤的一个病理类型。此外，ESMO早期乳腺癌临床实践指南(2019版)中关于LCIS的内容指出，PLCIS的关注程度和临床处理与高级别导管原位癌(high-grade ductal carcinoma in-situ,high-grade DCIS)类似[4]。因此,中国乳腺专科医生在实践操作中针对LCIS还是需要慎重，尤其是非CLCIS类型。
主要原因包括空心针穿刺确诊的LCIS可能会低估伴有DCIS或浸润性癌(invasive cancer)等更严重的病灶[2,5]。此外，PLCIS和FLCIS有一定概率升级为浸润性癌[6]。因此，CNB诊断的LCIS，比较安全的做法是进行病灶的完整切除手术，以便病理确认是否伴发有更严重的疾病。本单位针对LCIS手术切除病灶的同时进行切缘的检查，但在NCCN指南中指出，切缘见LCIS，可不继续扩大切除。与国内临床实践存在有不一致之处。
对于早期乳腺癌病人，保乳手术(breast conserving surgery，BCS)联合术后辅助放疗可以获得与全乳房切除同样的疗效，同时提高病人生活质量。因此，在条件具备的情况下，应积极优先实施保乳手术[7]。
1.保乳手术：NCCN指南推荐保乳手术的禁忌证包括：(1)妊娠期乳腺癌妊娠期禁忌接受放疗；
(2)钼靶X线检查见广泛弥漫的可疑恶性微钙化；
(3)病灶范围分布较广泛，局部切除后无法维持乳房美学外观；
(4)ATM基因突变同源或双链失活。相对禁忌证包括既往接受过乳房或胸部放射治疗，皮肤受累的活动性结缔组织病，特别是硬皮病或狼疮，持续的保乳手术病理阳性切缘，病人伴有确定的或可疑的乳腺癌遗传易患体质，同侧乳腺癌复发或对侧拟行预防性切除以降低风险，确诊的或可疑的Li-Fraumeni综合征病人。
保乳手术术前检查需综合乳腺彩超、X线(MMG)和磁共振(MRI)检查，综合评估BCS的可行性和拟切除的范围。MRI对浸润性癌，尤其是在致密型乳腺中诊断敏感度较高，对于高级别DCIS检查敏感度高达98%[8]，但是对于病灶范围的判断常常过于敏感[9-10]，影像可疑的范围较实际病灶范围有扩大，因此降低了保乳率[11-12]。MRI指引下的保乳手术是否可以更加精准地切除病灶，保留正常组织，各研究结论尚不统一：有研究显示，MRI引导的保乳手术并没有降低DCIS的再手术率[13-14]；
也有研究显示，MRI引导下的BCS可以降低再手术概率[15-16]。因此，指南并没有将乳腺MRI检查做为保乳手术常规的推荐。
保乳手术的切缘判定包括：(1)病理学切缘判定；
(2)影像学切缘判定。其中病理学的切缘判定需要描述切除标本大体和镜下的边缘状态，无论浸润性癌或是原位癌均需要报告肿瘤距离不同方向的边缘的距离，要报告近切缘或切缘上病灶的病理类型(浸润性癌还是原位癌成分)；
对于伴有微钙化的DCIS，切除标本需要进行钼靶X线摄片检查，以保证钙化病灶被完整切除。
NCCN指南中切缘阴性的标准参照2014SSO/ASTOROI/Ⅱ期浸润性癌的切缘指南和2016SSO/ASTRO/ASCO原位癌的切缘指南[17-18]。对于浸润性癌、浸润性乳腺癌伴有DCIS或广泛的DCIS，保乳切缘阴性被定义为“墨染组织上无肿瘤(no ink on tumor)”，并无切缘距离的要求。对于临床评估存在较高风险的保乳病例，如年轻病人，术后钼靶X线检查发现残留钙化灶、病灶内存在广泛的导管内成分(extensive intraductal component，EIC)、多个方向肿瘤近切缘等，此时即便“no ink on tumor”，也应该考虑补充扩大切除。指南针对术后切缘显微镜下可见微小的癌灶(非EIC)，可考虑术后放疗时局部瘤床放疗加量替代补充扩大切除以便降低降低同侧乳房肿瘤复发(ipsilateral breast tumor recurrence, IBTR)。但此类情况，国内专科医生普遍的处理方法是首选局部扩大切除，以达到阴性切缘。对于DCIS、DCIS伴有微浸润，切缘阴性的判定对DCIS与切缘的距离>2 mm。扩大的切缘并不能降低局部复发的风险[19]。NCCN指南针对切缘见CLCIS和不典型增生视同阴性切缘，不做进一步处理。
2.单侧乳腺癌病人的对侧乳房预防性切除手术：患有单侧乳腺癌病人实施对侧乳房预防性切除手术能否获益，临床资料数据有限，暂缺乏确切证据。有研究回顾了SEER数据库中单侧乳腺癌病人在手术同时进行了对侧预防性乳房切除手术仅降低了早期(Ⅰ、Ⅱ期)、ER阴性的年轻病人(18～49岁)乳腺癌相关的死亡风险(HR，0.68，P=0.004)，对侧预防性手术与否5年生存率并无差别(88.5% 和83.7%)[20]。不伴有BRCA突变的早期乳腺癌病人进行对侧预防性切除手术，不论年龄、ER状态或肿瘤的临床病理分期，20年的生存获益不足1%[21]，此外预防性的对侧乳房切除手术并不能降低病人远处转移的风险[22]。因此，指南建议年龄≤35岁或绝经前、携带BRCA/2基因突变的病人进行风险评估和咨询，经多学科会诊(MDT)充分讨论后，考虑是否实施以降低风险为目的的对侧预防性乳房切除手术。
腋窝淋巴结清扫术(axillary lymph node dissection，ALND)既往做为评估腋窝分级的标准术式，1、2水平切除至少10枚以上淋巴结进行病理学检查[23]，可以较为全面评估乳腺癌区域淋巴结状态。但是由于ALND伴有较高的上肢淋巴水肿风险等，cN0的早期乳腺癌或通过新辅助化疗后降期为cN0的病人可以通过前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy，SLNB)免除ALND手术，提高病人的生活质量。
1.早期乳腺癌SLNB：早期乳腺癌病人当SLNB阴性时，免除ALND，其OS与DFS与实施ALND者没有显著差别，但可显著降低ALND带来的上肢淋巴水肿的发生概率，有更好的生活质量[24]。
IBCSG-21研究显示，当SLNB见微转移(转移病灶长径≤2 mm)时仅行SLNB与SLNB后ALND病人5年DFS(SLNB组76.8% vs SLNB+ALND组74.9%)无显著差异，局部复发率均为1%左右，无论乳房进行的是保乳手术或全切手术(研究中有9%病人接受的乳房全切手术)[25]，但是上肢淋巴水肿发生率SLNB组仅为4%，SLNB+ALND组为13%。
ACOSOG Z0011研究显示，对于肿瘤分期在cT1-2N0行保乳手术有术后全乳放疗计划的早期乳腺癌病人，当发现SLNB有1～2枚转移，免除ALND与实施ALND，中位随访9.3年显示，两组在OS(SLNB∶ ALND为86.3%∶ 83.6%)和DFS(SLNB∶ ALND为80.2%∶ 78.2%)方面，差异无统计学意义[26]。在保乳+术后放疗的基础上单纯SLNB并不劣效于ALND。全乳房切除行SLNB病人不属于Z0011研究范畴。
AMAROS研究分析了当早期乳腺癌病人SLN转移，进行ALND或腋窝放疗(RT)对于腋窝局部治疗的效果，结果显示，10年腋窝复发率ALND组对比RT组为0.93%比1.82%(HR1.71)，10年DFS(ALND组对比RT组为75.0%比70.1%，HR1.19)和OS(ALND组对比RT组为84.6%比81.4%，HR1.17)并无差异，但是随访10年RT组发生上肢淋巴水肿的概率要显著低于ALND组(ALND组对比RT组为24.5% 和11.9%)[27]。
2.新辅助化疗后SLNB：针对新辅助化疗前cN0病人，SLNB进行腋窝分期暂无太多争议。化疗前cN+化疗后cN0的病人，SLNB取代ALND临床数据证据尚不充分，大多数研究SLNB假阴性率在10%以上。因此，ALND仍为大多数指南推荐的标准方案[28-30]。亚组分析显示，通过核素+色素双示踪法，切取3枚以上SLN，新辅助治疗前标记夹标记转移淋巴结并在手术中切除该淋巴结活检可以将SLNB假阴性率降到10%以下[31]。靶向淋巴结切除术(targeted axillary dissection，TAD)即联合切除新辅助治疗前标记淋巴结和腋窝SLN，可以将假阴性率降低至2%[32]。
正在开展的Ⅲ期临床研究NCT01901094是评估新辅助化疗后腋窝SLN阳性病人接受ALND+不含腋窝区域的RT对比仅行SLNB联合包含腋窝区域在内的RT。
基于以上临床证据，指南推荐早期cN0病人或1～2枚腋窝淋巴结转移满足以下条件：cT1-2，未接受术前系统治疗拟行保乳手术及术后辅助放疗，均推荐SLNB，免除ALND。全乳房切除病人满足以下条件：cT1-2N0，未接受术前全身治疗，术后拟接受包含腋窝的放疗，SLN微转移或1～2枚阳性，可考虑腋窝放疗取代ALND；
以上任一条件不符合，则均应进行ALND。接受术前新辅助治疗cN+病人，需在化疗前标记夹标记阳性淋巴结，通过化疗腋窝降期至cN0，通过核素+色素双标法可行SLNB，切除SLN3枚以上，同时需切除标记淋巴结。当上述任一条件没有达到时，指南推荐行ALND。
Ⅳ期乳腺癌病人在全身系统性治疗的基础上，原发肿瘤的手术治疗是否会获益，尚无定论。一项前瞻性随机对照研究显示，当Ⅳ期乳腺癌病人经过系统性化疗后局部接受原发灶切除手术及辅助放疗后对比未接受局部治疗组，总生存并无差异(OS19.2个月对比20.5个月，HR 1.04)[33]。但是另一项研究MF07-01研究初治Ⅳ病人随机分为局部治疗(原发灶手术+放疗)+全身治疗组(locoregional treatment， LRT)和仅接受全身治疗组(systemic therapy，ST)，在随访10年后显示LRT组生存率为19%，ST组为5%[34]；
病人中位生存期分别为LRT组对比ST组为46个月vs 35个月[35]。
两项随机对照前瞻性研究的结论不一致，主要原因是在MF07-01研究中，接受手术治疗的病人中三阴性乳腺癌以及内脏转移的病人比率较低，而单纯骨转移病人比率较高[33]。亚组分析显示局部治疗获益人群特点为HR阳性、HER2阴性、年龄<55岁且仅为骨转移[33]。
指南专家组认为，Ⅳ期病人能否从局部手术和(或)放疗获益，还需要更多的临床随机对照研究。系统性的全身治疗延长病人生存、改善生活质量仍是Ⅳ期病人治疗的基本原则。
综上所述，NCCN乳腺癌治疗指南针对外科领域的手术治疗方法及手术时机均做了详细的阐述。与既往版本相比，删除了LCIS相关内容，并结合各大临床研究内容更新，针对保乳手术、单侧乳腺癌对侧预防性切除手术、SLNB手术以及Ⅳ期乳腺癌手术治疗病人选择及干预时机进行了内容的调整。指南为乳腺专科医生临床工作提供了重要的参考依据，中国医生尚需结合我国国情、基于我国病人人群研究的循证医学证据，结合国内相关诊疗规范和专家共识，开展临床诊疗工作。
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