李琰，陆瑶，杨文蕊，杨黎，张洪英
颅内椎动脉夹层是中青年患者缺血性脑卒中和蛛网膜下腔出血的主要原因，虽发生率比较低，但易造成严重的临床后果[1]。大量病理学和流行病学数据证实了发病机制与多种因素相关，如多基因遗传、创伤、感染、血管结构和血管形态学特征异常等，这些因素均可影响动脉壁的物理特征，进而导致动脉病变[2,3]。既往研究结果提示，动脉延长和弯曲时管壁的病理学特征为中膜变性和内弹力层节段性断裂，这些病理学特征的改变可能导致血管壁脆性增加，进一步导致动脉迂曲，增加发生动脉夹层的风险[4]。因此，弯曲血管的存在可能是发生夹层的风险因素。本研究基于时间飞跃法磁共振血管成像(time-of-flight magnetic resonance angiography,TOF-MRA)对比分析了椎动脉夹层患者和健康对照者的血管形态学特征，旨在为椎动脉夹层的诊断和预防提供帮助。
1.研究对象和临床资料
回顾性搜集2018年1月-2021年10月在江苏省苏北人民医院确诊的52例椎动脉夹层患者的临床和影像资料。其中，经高分辨率(high-resolution HR)-MRI和DSA联合确诊者28例，经CTA及HR-MRI联合确诊者14例，经HR-MRI确诊者10例。将同一时期内行常规头颅MRI及HR-MRI检查、年龄和性别相匹配且临床和影像资料完整的60例健康受试者(对照组)纳入研究。记录每例被试的基线临床资料，包括高血压、高血脂、高血糖、吸烟和饮酒史及相关实验室指标[甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)血浆浓度]。
夹层组患者纳入标准：①患者有头痛、颈部撕裂样疼痛和其它疑似椎动脉夹层的临床症状；
②既往无头颈动脉夹层、缺血性或出血性卒中及动脉瘤等病史；
③发病7天内完成常规头颅MRI检查；
④临床资料完整。排除标准：①HR-MRI发现有斑块、血管炎和血管痉挛等因素导致的椎基底动脉狭窄；
②因椎动脉夹层或其它动脉夹层而接受过相应治疗；
③影像学资料不完整，或图像质量较差不能满足诊断要求。
本研究经苏北人民医院伦理委员会批准(2021ky203)。系回顾性分析，故无需受试者知情同意。
2.影像学检查方法
使用联影uMR790 3.0T磁共振仪和32通道头线圈联合8通道颈部表面线圈，嘱患者保持头颈部静止，采用头先进、仰卧位。HR-MRI扫描序列包括常规头颅MRI(T1WI、T2WI、T2WI FLAIR及DWI)、TOF-MRA和T1W调制翻转角成像(modulated flip angle technique in refocused imaging with extended echo train,T1-MATRIX)，各序列的扫描参数如下。TOF-MRA：TR 17 ms，TE 4 ms，视野180 mm×220 mm，矩阵352×352，层厚1.10 mm，带宽260 Hz，体素大小0.78 mm×0.63 mm×1.10 mm，扫描时间4 min 39 s；
T1-MATRIX：TR 800 ms，TE 13 ms，视野192 mm×232 mm，矩阵384×384，层厚0.60 mm，带宽600 Hz，体素大小0.60 mm×0.60 mm×0.60 mm，扫描时间5 min 7 s。33例椎动脉夹层患者加扫对比增强T1W-MATRIX序列，经静脉注射钆喷酸葡胺对比剂，注射流率3.0 mL/s,剂量0.1 mmol/kg，监测颈内动脉分叉处，有对比剂到达时开始扫描，扫描参数同T1-MATRIX序列。
3.椎动脉夹层的诊断和评估
椎动脉夹层的诊断标准：①以DSA为诊断金标准，表现为火焰征、线样征和串珠征等；
②CTA表现为壁间血肿引起的偏心性狭窄，以及及血管外径扩张、双腔征和内膜瓣等；
③HR-MRI表现为双腔征、内膜瓣、壁内血肿、串珠征或节段性狭窄及夹层动脉瘤等征象[5]。由2位神经影像专业的副主任医师采用双盲法对每例患者的影像检查资料进行独立评估，当诊断意见不一时经协商讨论后达成一致意见。由另外2位副主任医师对椎动脉的血管形态学特征进行评估及测量，各指标取2位医师所测结果的平均值。
基于PACS及联影医学影像后处理软件(UWS-MR)，对所有被试的TOF-MRA图像进行后处理、测量及分析，对椎动脉形态学特征的评估指标如下。①基底动脉侧方偏离类型(图1)：共分为3型，1型为基底动脉侧方偏离最远处离颅脑中线垂直距离<2 mm；
2型为显著偏向优势椎动脉的同侧(>2 mm)；
3型为显著偏向优势椎动脉的对侧(>2 mm)。在每支椎动脉距椎-基底动脉交界点3 mm处测量其管腔内径(作为其直径)，椎动脉直径较对侧直径大0.3 mm及以上者定义为优势椎动脉，或者两侧椎动脉直径相等，与基底动脉连接更直接的一侧定义为优势椎动脉，同时排除距椎基底动脉交界处3 mm以内发生夹层的患者[6](图2)。②基底动脉最小弯曲角：MRA前后位图像上基底动脉弯曲形成的最小夹角。③椎动脉V4段最小弯曲角：MRA前后位图像上夹层病变远心端椎动脉V4段弯曲形成的最小夹角。④椎基底动脉最小弯曲角：取基底动脉最小弯曲角和椎动脉V4段最小弯曲角的最小值[7,8](图3a～b)。
图1 MRA后处理后正位最大密度投影图，显示基底动脉侧方偏离分型。a)1型为基底动脉侧方偏离最远处与颅脑中线的垂直距离(DV)<2mm；
b)2型为基底动脉显著偏向优势椎动脉同侧，且DV>2mm；
c)3型为基底动脉显著偏向优势椎动脉对侧，DV>2mm。
图2 MRA后处理后正位最大密度投影图，为椎动脉优势判定示意图。a)每支椎动脉的直径为距离椎基底动脉交界点3mm处测量的管腔内径，左侧椎动脉较右侧椎动脉直径增大0.3mm以上，即左侧椎动脉为优势椎动脉；
b)当两侧椎动脉直径相等，将椎动脉与基底动脉所形成的夹角更大的一侧(箭)定义为优势椎动脉。图3 MRA后处理后正位最大密度投影图，为椎基底动脉形态学指标测量方法示意图。a)a角为基底动脉最小弯曲角114.3°，b角为椎动脉V4段最小弯曲角132.8°，因此椎基底动脉最小弯曲角为114.3°；
b)c角(基底动脉最小弯曲角)=120.6°，d角(椎动脉V4段最小弯曲角)=83.2°，因此椎基底动脉最小弯曲角为83.2°。
4.统计学分析
使用SPSS 26.0统计软件进行数据处理和分析。计数资料以例数(构成比)表示，组间比较采用χ2检验。计量资料先采用Kolmogorov-Smirnov法进行正态性检验，符合正态分布者以均数±标准差表示，两组之间比较采用独立样本t检验；
呈非正态分布时以中位数和四分位数间距[M(P25,P75)]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。定量资料的相关性分析，符合正态分布者采用Pearson法，非正态分布者采用Spearman法，等级资料的相关性分析采用Spearman法。以P<0.05为差异有统计学意义。
椎动脉夹层组和对照组的临床特征的比较结果见表1。两组之间有高血压者的比例及HDL-C和Hcy血浆浓度的差异均具有统计学意义(P<0.05)，其余指标在2组间的差异均无统计学意义(P>0.05)。
表1 椎动脉夹层组和健康对照组临床特征的比较
表2 两组间椎基底动脉形态学指标的比较
椎动脉夹层组中夹层血管52支及对照组中60例共120支(双侧)椎动脉被纳入研究。在椎动脉夹层组中，累及左侧椎动脉30条，右侧椎动脉22条。两组之间椎基底动脉形态特征的影像学评估结果见表2，两组之间基底动脉最小弯曲角、椎动脉V4段最小弯曲角、椎基底动脉最小弯曲角及最小弯曲角≤90°的椎基底动脉的比例的差异均具有统计学意义(P<0.05)。2组间椎基底动脉侧方偏离分型各占比见表3，统计学结果显示2组之间椎基底动脉侧方偏离分型无统计学差异(P>0.05)。
表3 两组基底动脉侧方偏离分型的比较 /例
相关性分析结果显示，HDL-C血浆浓度与椎动脉夹层的是否发生呈负相关(r=-0.514，P<0.001)，Hcy血浆浓度与椎动脉夹层是否发生呈正相关(r=0.427，P<0.001)，其余临床指标与椎动脉夹层的相关性均无统计学意义(P>0.05)；
基底动脉最小弯曲角、椎动脉V4段最小弯曲角、椎基底动脉最小弯曲角与椎动脉夹层的是否发生均呈负相关(r=-0.342、-0.564、-0.593，P值均<0.001)。
本研究基于TOF-MRA对比分析了椎动脉夹层患者和健康志愿者的临床特征和血管(椎基底动脉)形态学特征的差异。将既往研究中提出的椎动脉夹层的临床危险因素，如糖尿病[9]、高血压[10-12]和高脂血症[13]等，作为临床基线数据纳入分析，结果显示两组之间有高血压者的比例、以及HDL-C及Hcy水平的差异具有统计学意义(P<0.05)。本研究结果显示，HDL-C血浆浓度与夹层的发生呈负相关，Hcy血浆浓度与夹层的发生呈正相关。HDL-C是唯一与动脉血栓形成相关的脂质，对血管有保护作用，其作用是逆转胆固醇运输，从外周组织中清除胆固醇，同时它可以通过抗炎、抗血栓、抗氧化和抗凋亡等作用对血管壁起到保护作用，因此低浓度的HDL-C目前被视为风险的生物标志物[14]。Hcy是一种含硫的非蛋白源性氨基酸，其水平升高是动脉粥样硬化、高血压、血管钙化和动脉瘤等多种血管疾病的独立危险因素[15]。目前研究表明，通过膳食补充叶酸和维生素B来降低血浆中Hcy浓度，能够有效地预防血管疾病[16]。
本研究中对比分析了椎动脉夹层组和正常对照组的椎基底动脉血管形态学特征，结果显示2组之间基底动脉侧方偏离分型的差异无统计学意义(P>0.05)；
基底动脉最小弯曲角、椎动脉V4段最小弯曲角和椎基底动脉最小弯曲角的差异均有统计学意义(P<0.05)，且均与椎动脉夹层的是否发生呈负相关；
椎基底动脉最小弯曲角≤90°更易发生椎动脉夹层。
既往关于椎动脉夹层与椎基底动脉迂曲程度关系的研究较少。已有病理学研究证实，动脉夹层与动脉管壁结构异常有关，如胶原蛋白和弹性纤维的缺乏，可削弱血管壁导致血管壁的脆弱性增加，进而导致血管内膜的撕裂或血管扭曲[17]。组织病理学检查发现动脉延长时动脉壁发生退行性改变，即非动脉粥样硬化和非炎症性改变，主要累及动脉壁的内膜。此外，动脉迂曲存在于与主动脉疾病相关的多种遗传性疾病中，如马凡综合征，涉及转化生长因子-β的表达和信号传导通路异常、基质金属蛋白酶水平升高和血管平滑肌松弛等机制[3]。基于这些先前的研究，动脉迂曲和动脉夹层之间的关系可以通过两种潜在的血管壁结构缺陷来解释。Kim等[18]研究了椎基底动脉的形态特征对椎动脉夹层患者经保守治疗后血管正常化的影响，认为对于未破裂的椎动脉夹层患者，基底动脉弯曲程度较小、椎动脉V4段与基底动脉形成的夹角、双侧椎动脉V4段所形成的夹角较小可能有更好的预后。他们推测这2个角度的扩大可能导致椎动脉血流动力学的改变和剪切应力的变化，这些变化可能使血管壁的脆弱性增加，从而影响了血管的愈合。虽然该研究的目的以及对椎基底动脉形成的夹角设定与本研究不同，但都证实了血管迂曲程度对椎动脉夹层的影响。在本研究结果显示椎基底动脉最小弯曲角≤90°时更易发生椎动脉夹层，显然椎基底动脉弯曲角度越小，就越容易导致血流形式的改变。而且，GiossiI等[19]的研究中发现在反复发生夹层的患者中血管弯曲程度更大。因此，血管迂曲程度可能成为一种有用的、易于测量且对动脉夹层患者的预后有提示意义的影像生物标记物。
在椎动脉夹层的血管形态学分析中，本研究结果显示基底动脉侧方偏离分型与是否发生椎动脉夹层无显著相关性，与Satoshi等[20]的研究结果不同，笔者分析原因可能是基底动脉侧方偏离不一定是夹层的好发因素，夹层的发生还应当与侧方偏离程度有关，即与基底动脉偏离所形成的弯曲角度、基底动脉与椎动脉V4段所形成的夹角有关。还需要更深入的研究来进一步探讨基底动脉弯曲程度与椎动脉夹层的关系。
本研究存在一定的局限性：一、本研究为回顾性分析，样本量较小，部分患者的随访资料仍有欠缺，不能进行危险因素的预测研究，只能进行简单的相关性分析，尚有待今后进行多中心和大样本研究，进一步验证本研究结果；
二、MRI扫描时间较长，降低了部分患者的临床耐受性，尚需要在未来进一步优化扫描序列。
综上所述，虽然本研究有一定的局限性，但仍然传递了重要信息。高血压、较低的HDL-C水平和较高的Hcy水平是椎动脉夹层发生的危险因素，对于椎基底动脉过度弯曲的患者，即使MRI结果为阴性(未发现椎动脉夹层)，也需要认真对待，密切随诊复查。
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