李海兰，翟惠敏，杨慧杰，梁思静
(1.南方医科大学南方医院医院感染管理科，广东 广州 510515；
2.南方医科大学护理学院，广东 广州 510515)
最新的全球癌症负担统计数据[1]显示，我国新发肝癌病例41万例，占全球肝癌新发病例的45%，死亡病例39万例，占全球肝癌死亡病例的47%，位居我国癌症死亡人数的第二位。经肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)被公认为是目前最常用的肝癌局部治疗方法之一[2]。然而，其益处会受到其并发症的限制，TACE可导致肝肿瘤细胞及肝周组织缺血坏死，可引起多种并发症。既往研究[3-4]表明，TACE后继发感染的发病率较高，达4.4%～45%。早期识别其继发感染高风险因素，尽早采取干预措施，能够避免TACE后感染的发生，缩短住院时间，提高患者生存质量。本研究聚焦肝癌行TACE的特殊重点人群，了解肝癌行TACE患者栓塞后感染发生率、特征，识别感染相关风险因素，初步构建风险预测模型，并将风险预测模型以列线图形式可视化，为肝癌患者TACE后感染发生情况提供评估工具，并为后续治疗和护理提供预警，从而减少TACE后感染的发生。
1.1 研究对象 回顾性收集2016年1月—2018年3月广州市某三甲医院肝癌行TACE的住院患者1 043例为建模集，选取2020年1—7月该院肝癌行TACE的住院患者349例为验证集。纳入标准：①经肝癌高危因素筛查、血清甲胎蛋白、影像学特征、病理组织学检查确诊为肝细胞癌患者；
②接受常规TACE(conventional-TACE，c-TACE)治疗。排除标准：①术前合并感染患者；
②TACE合并其他手术患者；
③围手术期使用抗菌药物预防感染患者；
④病案资料不全患者。本研究经该院伦理委员会批准[NFEC-2021-006]。
1.2 研究方法
1.2.1 感染诊断标准 基于2001年卫生部颁布的《医院感染诊断标准(试行)》[5]及《介入放射科抗菌药物使用指南(草案)》[6]，并结合患者临床症状进行诊断，由医院感染管理专家复核确定感染诊断。主要结局指标为患者TACE后30 d内是否发生感染。感染类型主要包括腹腔感染、胆道感染、胃肠道感染、自发性腹膜炎、肝脓肿、血流感染，排除与此次TACE无关的感染类型，如肺部感染、尿路感染、生殖道感染等。
1.2.2 预测模型指标的收集 在查阅文献及咨询专家的基础上筛选预测因子，共收集患者TACE前及TACE中28项临床指标，主要包括：①一般资料，年龄、性别、身体质量指数(BMI)、病因、糖尿病史、胆道介入手术史、肝切除手术史、既往TACE史、Child-Pugh分级；
②TACE前生化指标(TACE前最后一次生化指标检查结果)，凝血酶原时间、血清清蛋白、血清胆红素、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)；
③术前影像学指标，最大肿瘤直径、肿瘤个数、肿瘤位置、合并门静脉癌栓、肝外转移、腹腔积液、门脉高压、胆囊炎、肝囊肿、胸腔积液、肝癌破裂出血；
④TACE相关因素，TACE手术时长、加用补充栓塞材料、碘化油剂量。
1.3 统计学方法 应用SPSS 25.0软件进行数据分析。根据TACE后是否感染分为感染组和未感染组，进行单因素分析，偏态分布的计量资料使用M(P25，P75)描述，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；
计数资料采用频数、百分比描述，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。将单因素分析中差异具有统计学意义的变量纳入进行多因素logistic回归分析，完成风险因素的筛选，建立模型。应用R软件(Windows版4.1.2)，加载rms包构建肝癌患者TACE后感染风险列线图模型。采用Bootstrap自抽样法对TACE后感染风险预测模型进行内部验证，用验证集数据进行外部验证；
以C-统计量(>0.7表示模型分辨能力较好)评价模型区分度，校准曲线和Brier得分(<0.25为宜)评估模型校准度。P≤0.05为差异有统计学意义。
2.1 TACE后感染情况 1 043例肝癌患者接受TACE后感染105例，感染发生率为10.07%。感染包括腹腔感染、自发性腹膜炎、胆道感染、血流感染、胃肠道感染、肝脓肿，占比最高为腹腔感染，其次为自发性腹膜炎及胆道感染等。见表1。
表1 肝癌患者TACE后感染情况
2.2 TACE后感染单因素分析 单因素分析结果显示，TACE后感染组患者在既往TACE史、肝切除手术史、胆道介入手术史、Child-Pugh分级、最大肿瘤直径>5 cm、腹腔积液、肝癌破裂出血、凝血酶原时间、总胆红素、ALT、AST、TACE中加用补充栓塞材料及碘化油剂量方面，与未感染组患者比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表2。
表2 建模集肝癌患者TACE后感染单因素分析
2.3 TACE后感染多因素logistic回归分析 将单因素分析中差异具有统计学意义的变量纳入多因素logistic回归分析，将碘化油剂量连续变量进行ROC曲线分析，最佳截断值为碘化油剂量>12 mL。
采用基于似然比检验的向后逐步回归法，将单因素分析中P<0.05的变量作为自变量(既往TACE史：0=无，1=有；
肝切除手术史：0=无，1=有；
胆道介入手术史：0=无，1=有；
Child-Pugh分级：0=A级，1=B级；
最大肿瘤直径：0=≤5 cm，1=>5 cm；
腹腔积液：0=无，1=有；
肝癌破裂出血：0=无，1=有；
术中加用补充栓塞材料：0=无，1=有；
碘化油剂量：0=≤12 mL，1=>12 mL；
凝血酶原时间、总胆红素、ALT和AST均为连续性变量以实际值代入)，将肝癌患者TACE后是否发生感染作为因变量(0=否，1=是)。结果表明，胆道介入手术史、最大肿瘤直径>5 cm、腹腔积液、碘化油剂量>12 mL、加用补充栓塞材料、肝癌破裂出血是TACE后感染的危险因素，而既往TACE史为TACE后感染的保护因素。见表3。
表3 建模集肝癌患者TACE后感染的多因素logistic回归分析
2.4 TACE后感染风险预测模型的构建 根据logistic回归分析结果构建肝癌患者TACE后感染风险预测模型，Logit(P)=-4.403+1.874×胆道介入手术史-1.101×既往TACE史+1.253×最大肿瘤直径>5 cm+1.163×腹腔积液+1.346×肝癌破裂出血+0.901×碘化油剂量>12 mL+1.369×加用补充栓塞材料。该模型的C-统计量为0.857，95%CI为0.822～0.892，最大约登指数为0.596，临界值为0.109，对应灵敏度为84.8%，特异度为74.8%，准确度为75.8%，该模型区分度良好。对模型进行拟合优度检验，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验值为2.956(P=0.814)。绘制预测模型列线图，见图1。根据患者资料，在列线图中每个预测变量的横轴上读取患者在此变量的对应分数，将每个预测变量的得分相加计算获得总分以对应相应风险预测概率。如1例肝癌行TACE患者，既往存在胆道介入手术史及TACE史，最大肿瘤直径>5 cm，无肝癌破裂出血，合并腹腔积液，碘化油剂量>12 mL及加用补充栓塞材料，对应的总分为100+0+68+0+62+48+72=350分，通过列线图预测该患者TACE后发生感染的概率约为74%。
图1 肝癌患者TACE后感染风险列线图
2.5 TACE后感染风险预测模型验证效能评价 建模集中采用Bootstrap自抽样法对构建的风险预测模型进行内部验证，重复抽样次数为1 000次，获得C-统计量为0.847，表明该模型区分度较好。校准图显示，该模型所预测的肝癌患者TACE后感染发生风险与实际发生风险一致性较好，Brier得分为0.074，校准斜率为0.939。外部验证集349例肝癌患者接受TACE后感染38例，感染率为10.89%。利用验证集对模型进行外部验证，基于验证集数据模型C-统计量为0.829，95%CI为0.762～0.896，灵敏度为86.8%，特异度为65.6%，表明模型区分度较好。见图2。校准图显示，该模型所预测的TACE后感染发生风险与实际发生风险一致性较好，Brier得分为0.081，校准斜率为0.855。见图3。
图2 内部验证集肝癌患者TACE后感染风险预测模型的校准曲线
图3 外部验证集肝癌患者TACE后感染风险预测模型的校准曲线
3.1 肝癌患者TACE后感染情况 TACE是治疗中期肝细胞癌首选的治疗方式，但其属于侵入性操作且TACE中通过栓塞肿瘤组织供血动脉引起组织细胞缺血坏死，形成厌氧环境，增加病原菌感染的风险。本研究结果显示，1 043例肝癌行TACE治疗的患者中，感染105例，感染发生率为10.07%，与马冰等[7]报道结果相似，高于姜敏霞等[3]报道结果，低于秦喜竹等[4]报道结果。可能与不同研究采用的诊断标准、样本量及样本区域的差异有关。肝癌患者经TACE后感染的部位主要以腹腔为主，占68.57%，与相关研究[8]结果相似。究其原因，可能为TACE影响肝组织的血液供应，破坏肝脏的防御机制，导致患者胃肠屏障改变，肠道黏膜保护功能减弱，为胃肠道内条件致病菌移位至腹腔提供了有利条件[9-10]。提示肝癌患者TACE后感染发生率较高，是临床上发生医院感染的高危人群。因此，肝癌患者TACE后感染问题仍是医护人员在临床工作中需要关注的重点之一。
3.2 肝癌患者TACE后感染的发生受多种因素影响 本研究结果显示，TACE后感染的发生受7项因素影响。(1)胆道介入手术史。既往胆道介入手术史是TACE后感染的最强预测因子，OR值为6.515。存在胆道介入手术史患者TACE后感染的发生率介于5%～25%[11]。Lv等[12]对21例TACE后发生肝脓肿患者进行临床危险因素分析，发现57.14%的患者有胆肠吻合术或胆道支架植入术的病史。肝组织的血供由肝动脉和门静脉血双重供应，肝肿瘤组织的血液供应主要来源于肝动脉，TACE通过阻断肝癌细胞的血液供应控制肿瘤生长。与正常肝实质不同，肝内胆管的血供仅由肝动脉分支供应，肝动脉分支在胆管周围形成血管丛(胆管周围毛细血管丛)。在TACE过程中，胆管毛细血管被碘化油或其他栓塞材料阻塞，因此，TACE后易发生肝内胆管供血不足[13-14]。既往胆道介入手术史可引起胆管局部的防御破坏，而TACE可引起肝内胆管供血不足坏死，胆管细菌容易透过坏死的胆管内皮进入肝脏导致感染。建议对既往合并胆道介入手术史的患者，术前可预防性使用抗菌药物，以避免TACE后感染的发生[11]。(2)最大肿瘤直径>5 cm。Shin等[15]研究结果显示，肿瘤直径≥3 cm和多发性肿瘤(≥3个)是TACE后感染的独立危险因素。Chen等[16]报道，肝癌患者接受TACE后5例肝脓肿患者中有4例肿瘤直径>5 cm，其余患者双侧多发肝细胞癌直径均<3 cm。根据巴塞罗那(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期标准[17]，最大肿瘤直径>5 cm提示肝癌患者病情已进入中晚期，肝功能存在不同程度损伤，患者自身免疫力低下，TACE后感染风险增加，建议在TACE前，需仔细评估患者病情，对于巨块型或多结节性的肝癌，可以考虑分期处理[18]。(3)腹腔积液。腹腔积液是中晚期肝癌患者常见的并发症[19]，TACE可导致肿瘤及周围组织的缺血坏死，肝功能受损，进一步促进腹腔积液的生成，大量的腹腔积液可导致肠道的通透性增加，肠道内菌群移位，增加患者TACE后细菌感染的风险[20]，提示对TACE前合并腹腔积液的患者在围手术期应严格控制静脉液体和血液产品的输入量，控制腹腔积液，防止加重门静脉高压、细胞外液体聚集。(4)肝癌破裂出血。肝癌的自发性破裂出血是一种危及生命的并发症，需要紧急治疗。肝癌破裂出血的发生率约为3.0%～15.0%，其致死率高达35.6%～75.0%[21-23]，其主要治疗方式包括肝切除术和TACE[24-25]。由于慢性肝炎或肝硬化，晚期肝癌患者的肝功能往往较差，通常会降低患者对手术的耐受性，TACE被认为是控制晚期肝癌患者肝癌破裂出血的首选方法[26-27]，但也会受到并发症的限制。本研究显示肝癌破裂出血为TACE后感染的独立危险因素，肝癌破裂出血患者，局部组织缺血缺氧，继发坏死感染，此与既往研究[4，28]结论一致。提示对肝癌破裂出血患者接受TACE前可预防性使用抗菌药物，以降低TACE后感染的风险。(5)碘化油剂量>12 mL。适量的碘化油可以选择性地堵塞肝癌组织的间质和毛细血管，引起细胞缺血、缺氧和坏死，导致无菌性炎症，但过量的碘化油可能通过血液循环进入其他组织器官，导致微梗塞，易引起感染[29-30]。胡添松等[31]研究结果显示，碘化油用量≥15 mL是肝癌TACE患者并发栓塞性胆囊炎的独立危险因素，当碘化油乳剂量过大时可反流进入胆囊动脉，增加TACE后胆囊炎发生风险，提示TACE过程中需注意碘化油的用量，根据肿瘤的血供情况合理评估，对于血供丰富的肿瘤结节，在TACE中碘化油的用量为肿瘤直径的2～3倍(2～3 mL/cm)，对于缺乏血供的肿瘤结节，推荐用量为1 mL/cm直径[32]。碘化油单次用量不宜过大，以免因过量的剂量造成栓塞剂回流到正常肝脏或周边的非靶器官。对于巨块型肿瘤，除了使用碘化油乳剂外，还可在此基础上加入颗粒栓塞剂，以保证其疗效。(6)加用补充栓塞材料。TACE过程中单纯使用碘化油进行肿瘤栓塞效果有限[33-34]，加用明胶海绵对肿瘤进行补充栓塞其效果优于单纯使用碘化油乳剂。《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞(TACE)治疗临床实践指南(2021年版)》[35]建议，对于体积较大的肿瘤，在碘化油乳剂栓塞的基础上加用颗粒栓塞剂，但其益处可能会受到TACE后缺血性和/或感染性并发症的限制[36-37]，如肝梗塞、胆囊梗塞、胆囊炎、胆管坏死和胰腺炎等。肝癌患者进行TACE加用补充栓塞材料发生的并发症，常与颗粒栓塞剂的非靶向栓塞有关[38]，当非靶向分支被回流的栓塞颗粒栓塞时，可能会引起缺血性和/或感染性并发症，提示在使用颗粒栓塞剂进行补充栓塞时应注意栓塞位置和栓塞量，以避免非靶向栓塞。(7)既往TACE史。多次行TACE患者栓塞后感染发生率低于首次接受TACE的患者[39]，可能是TACE后肿瘤组织坏死，促进了患者的炎症反应，而多次行TACE的患者在治疗后肿瘤组织坏死较少，从而降低并发症的严重程度和发生率，提示对于首次行TACE的患者，栓塞后应密切观察患者的症状与体征，如有异常应立即对症处理。
3.3 肝癌患者TACE后感染风险预测模型预测能力良好 本研究纳入胆道介入手术史、既往TACE史、最大肿瘤直径>5 cm、腹腔积液、肝癌破裂出血、碘化油剂量>12 mL、加用补充栓塞材料7项指标构建的TACE感染风险预测模型，模型在建模集和验证集的C-统计量分别为0.847、0.829，校准曲线中预测概率与实际概率一致性良好，表明该模型区分度与校准度良好，可较好地预测肝癌患者TACE后感染发生的风险。本研究中，将肝癌患者TACE后感染风险预测模型以列线图的形式可视化，医护人员通过该列线图可计算出每例肝癌患者接受TACE后感染的风险值，极大地提高了工作效能和使用依从性，且本研究中所纳入的7项指标可在TACE前和TACE中快速采集，方便快捷，便于临床评估。
综上所述，本研究基于胆道介入手术史、既往TACE史、最大肿瘤直径>5 cm、腹腔积液、肝癌破裂出血、碘化油剂量>12 mL、加用补充栓塞材料7项指标构建的TACE后感染风险列线图模型，简便易行，能较好地评估肝癌患者TACE后感染的个体化风险，为早期识别和干预提供支持。但本研究基于既往病例资料构建肝癌患者TACE后感染风险预测模型，为单中心回顾性研究，样本代表性欠缺且回顾性研究本身存在影响因素收集不全的局限性，未来可进行更深入的前瞻性分析，增加样本含量及影响因素，进一步优化模型。由于时间及条件限制，外部验证仅采用同一中心时段验证，模型的外推性验证效果有限，未来可通过空间验证进一步评估该模型是否适合推广至其他医院或地区。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。
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