张凯健，王 聪
患者男性，40岁，无明显诱因出现右下腹隐痛。肠镜检查：肠镜插镜至升结肠近回盲瓣后进镜困难，见一巨大新生物，新生物占据管腔近全周，质硬，触之易出血(图1)。横结肠近肝曲黏膜稍粗糙，充气后管腔不易张开，余结肠未见明显异常。门诊以“结肠恶性肿瘤”收入院，期间患者腹部有隐痛不适，其余无明显异常。患者行右半结肠根治切除术，术后标本送病理检查。
图1 升结肠近回盲瓣处见一巨大新生物，新生物占据管腔近全周
病理检查眼观：右半结肠和回肠切除标本，于升结肠近回盲部处见一肿物，大小17 cm×12.5 cm×9 cm，肿物呈结节状，切面灰白色，鱼肉状，伴出血、坏死和囊性变(图2)，肿物浆膜面粗糙。镜检：肠壁全层可见肿瘤细胞弥漫生长，肿瘤穿透脏层腹膜。肿瘤细胞具有显著的多形性，呈梭形、多角形、类圆形等，呈交织状、席纹状或杂乱状排列(图3)，肿瘤细胞核亦多形性且核大深染，核分裂象易见，可见多种形态的病理性核分裂。还可见多少不等的瘤巨细胞、炎症细胞等(图4)，部分区见出血及坏死。肠切缘未见肿瘤累及，肠周淋巴结未见肿瘤转移。免疫表型：肿瘤细胞H3K27me3阳性，CD68部分阳性，p53约90%阳性(图5)，vimentin阳性(图6)，CKpan、CK-L、S-100、DOG1、CD34、EMA、SMA、desmin、MyoD1、Myogenin均阴性。Ki-67增殖指数为65%。FISH检测MDM2基因未见明显扩增。基因检测：C-Kit第9、11、13、17外显子，PDGFR第12、18外显子均为野生型。
②③④⑤⑥
病理诊断：(升结肠近回盲部)多形性未分化肉瘤(undifferentiated pleomorphic sarcoma, UPS)。
讨论UPS是一种由多形性细胞组成的恶性间叶性肿瘤，可能起源于未分化的间充质细胞，旧称恶性纤维组织细胞瘤(malignant fibrous histiocytoma, MFH)[1]。既往将MFH分为车辐状-多形性型、炎症型、巨细胞型、黏液样型和血管瘤样亚型，在WHO(2013)和WHO(2020)分类中不再区分各种亚型[2]。消化道是UPS的罕见发生部位，本例患者病程中腹部有隐痛不适，其余无明显异常，与文献报道一致。
UPS肿瘤细胞及细胞核具有明显的多形性，梭形和多角形的肿瘤细胞呈席纹状或车辐状排列，核分裂易见，可见病理性核分裂，还可见慢性炎细胞、黄色瘤细胞、瘤巨细胞和广泛坏死[3]。UPS中vimentin和CD68阳性，CKpan阴性，可与上皮源性肿瘤鉴别；
免疫组化标记p53可用于鉴别炎性假瘤等假性肿瘤[4]，本例肿瘤细胞中p53约90%阳性，其余免疫组化结果与文献报道符合。
目前UPS的诊断为排除性诊断，由于本例肿瘤发生于消化道，首先需与胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumour, GIST)鉴别。大多数GIST细胞呈梭形，少数呈上皮样或混合型，免疫组化标记CD117(KIT)通常弥漫强阳性，DOG1阳性，CD34大多数阳性，大多数病例可检出Kit或PDGFRA突变。本例结合免疫组化和分子检测结果可排除GIST。
其次，本例需与去分化脂肪肉瘤和多形性脂肪肉瘤进行鉴别：去分化脂肪肉瘤镜下可见从高分化脂肪肉瘤向不同分化程度的非脂肪性梭形细胞肉瘤移行。免疫组化标记MDM2、CDK4、S-100核阳性，FISH检测显示MDM2和CDK4基因扩增。多形性脂肪肉瘤镜下可找见脂母细胞，且SMA、S-100、Keratin、desmin阳性。本例肿瘤细胞中缺乏脂母细胞，S-100和desmin阴性且未见MDM2基因扩增，故可除外上述两者。
UPS还需与以下疾病鉴别：(1)多形性横纹肌肉瘤：肿瘤呈实性片状排列，由大的多边形、圆形或梭形细胞组成，细胞常有多核，异型明显，可见胞质嗜酸的分化型横纹肌样细胞，部分区域可见交织条束状排列的梭形细胞。免疫组化标记desmin弥漫阳性，MyoD1和Myogenin阳性。(2)多形性平滑肌肉瘤：可见经典平滑肌肉瘤和多形性/未分化肉瘤成分，两种成分比例不等，常相互混杂，也可逐渐过渡或突然移行。肿瘤至少表达一种肌源性标志物(SMA、desmin和h-Caldesmon)，可局灶表达CK、EMA和CD34，不表达CD117。(3)肉瘤样癌(sarcomatoid carcinoma, SC)：好发于肺和膀胱，罕见于消化道，发生于肠道的SC患者通常主诉为便血和腹痛。SC包括恶性上皮成分和间充质成分，且以间充质成分为主，异型性明显且核分裂象易见的梭形细胞和混杂其中的多形性巨细胞构成了间充质成分；
上皮成分可以是鳞状细胞癌或腺癌，以腺癌成分最常见。间充质成分通常同时表达上皮标志物(CK、EMA等)和间充质标志物：vimentin是最常表达的间充质标志物，可表达如SMA、actin、desmin、Myoglobin等肌源性标志物，还可表达神经源性标志物和成骨相关标志物[5]。(4)恶性周围神经鞘膜瘤(malignant peripheral nerve sheath tumors, MPNST)：可发生于胃肠道，主要由梭形细胞组成，细胞密集区和疏松区交替分布。密集区肿瘤细胞呈长条束状或漩涡状排列，常在血管周围聚集；
疏松区间质略呈黏液样。肿瘤细胞核深染，略弯曲或呈波浪状、逗点状，核分裂象活跃，部分病例中可见明显多形性的大细胞和多核巨细胞。半数以上病例中S-100和SOX-10呈斑片或局灶阳性，H3K27me3和H3K27me2表达缺失也有诊断意义。(5)MPNST样NTRK重排梭形细胞肿瘤：较少累及腹腔脏器。中到高细胞密度的梭形细胞呈束状或无结构式生长，可见特征性血管周玻璃样变和间质胶原沉积。肿瘤可表现为高级别肉瘤形态，核分裂活跃，可见肿瘤性坏死。肿瘤细胞表达S-100、CD34和H3K27me3，部分表达SMA、CD30。该肿瘤涉及NTRK基因的染色体重排及融合基因形成。(6)黑色素瘤：胃肠道原发少见。肿瘤细胞呈巢状排列，细胞体积大，核大且核仁明显，胞质淡染，富含黑色素颗粒，核分裂象易见，免疫组化标记HMB-45、Melan A、S-100阳性。BRAF V600是该肿瘤最常见的基因突变类型也是其治疗靶点。
UPS属高度恶性肿瘤，患者5年生存率低于50%，肿瘤极易转移和复发。Serrano等[6]研究发现大部分UPS中存在RAS/MAPK和PI3K/mTOR信号通路激活，且RAS/MAPK通路激活的UPS侵袭性增加。Lewin等[7]揭示了5.5%的UPS中出现了单一PI3KCA突变，该类患者可用PI3KCA抑制剂治疗；
22%的UPS因p53转导通路失活出现了p53突变，该类患者用VEGFR抑制剂治疗的疗效较差。Zhang等[8]报道了UPS的复发和转移与NF1和KRAS共突变呈正相关，亦与肿瘤部位、大小、浸润深度相关。关于UPS中基因表达及相关靶向治疗的研究尚处于起步阶段，手术切除仍是目前最有效的治疗方法，术后需密切随访患者。本例患者行手术切除，术后未进一步治疗，随访1年余，CT和结肠镜检查均未发现肿瘤复发和远处转移。