高天昊 姜从玉 白玉龙
（复旦大学附属华山医院康复医学科 上海 200040）
重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种经典的神经调控疗法，可通过无创刺激直接作用于大脑组织，调节大脑兴奋性，促进脑代谢和血液循环等，从而达到改善机体功能的治疗目的。在临床上，rTMS用于脑卒中后运动功能障碍治疗的研究较多，且其中大多数研究选择的是直接刺激患者的大脑皮质初级运动区（M1区），但治疗效果却不一致，主要原因可能与实际治疗靶点不同有关。治疗靶点的选择是rTMS的核心步骤，有研究报告治疗靶点相差约3 cm就会导致不同的治疗效果[1]。本文通过查阅rTMS用于脑卒中后运动功能障碍治疗的中外文献，总结各种rTMS治疗靶点定位的方法。
解剖定位是最常规也是最基础的rTMS治疗靶点定位方法，多数是通过画有脑电定位图的定位帽进行定位，然后将rTMS线圈拍放置于脑卒中患者M1区手功能代表区附近，给予高频、低频磁刺激或θ波脉冲刺激（theta-burst stimulation，TBS）。但刺激时患者上肢是否有反应，不少研究报告没有描述，故rTMS是否真正地刺激到了M1区并不明确。实际上，临床上单纯采用定位帽进行rTMS治疗靶点定位的很少。
在大多数通过定位帽进行rTMS治疗靶点定位时，还会通过患者患侧或健侧的MEP来验证并确定实际治疗靶点。找到合适的治疗靶点是确保rTMS治疗效果的关键。
对于部分脑损伤程度较轻的脑卒中患者，他们患侧皮质脊髓束相对完整，MEP较易引出，加之预后也较好，可进行患侧M1区高频rTMS或间歇性TBS治疗以直接提高患侧脑兴奋性，或进行健侧M1区低频rTMS或连续性TBS治疗以抑制健侧脑兴奋性，重建脑兴奋性平衡，降低患侧M1区γ-氨基丁酸水平[2]，为损伤的脑创造较好的恢复环境，从而促进损伤脑的神经重塑，改善患者患侧运动功能障碍，加快患者康复进程，节减医疗资源和医疗成本，使患者尽早回归社会[3-4]。
相比之下，中重度脑损伤患者的患侧MEP不易引出。若欲对此类患者患侧M1区进行高频rTMS治疗，有以下两种治疗靶点定位方法：①对患者进行健侧MEP检查，找到健侧M1区手功能代表区的位置，以其患侧对称点作为治疗靶点；
②在患者患侧M1区及周边进行MEP检查，通过在M1区手功能代表区内小幅移动rTMS线圈拍来寻找能够引出MEP的治疗靶点。对于在运动区有残留功能的脑损伤患者，使用上述两种定位方法来进行高频rTMS治疗都可达到一定的效果。Guo等[5]的研究通过MEP检查找到脑卒中患者患侧脑的第一骨间背侧肌MEP对应的功能代表区，然后比较了患侧M1区高频rTMS与健侧M1区低频rTMS治疗的效果，并通过功能性MRI检查评估了各关联脑区的变化，结果发现高频rTMS治疗不仅运动功能改善效果与低频rTMS相当，且促进关联各脑区的神经重塑的作用更明显。然而，对于脑损伤较重的患者，他们M1区的上肢运动功能代表区没有可以进行神经重塑的脑组织，而是需要从上肢运动功能代表区的相邻脑区动员，故患者的上肢运动功能代表区可能转移到辅助运动区，或下移至M1区的口面部区，甚至转移到对侧M1区等，故若没有找到实际上肢运动功能代表区，高频rTMS治疗的效果将极为有限。正因为如此，相关荟萃分析和临床指南均优先推荐，应于健侧对轻中度甚至部分重度脑卒中患者进行低频rTMS 治疗[6-9]。
不过，对于一些存在重度运动皮质损害的脑卒中患者，可以进行健侧M1区的高频rTMS或间歇性TBS治疗，且治疗效果可能优于相关临床指南推荐的健侧M1区低频rTMS治疗[10]。其机制可能是：脑损伤较严重时，患者患侧上肢运动功能代表区没有残存可以进行神经重塑的足够的、有功能的脑组织，调节患侧运动区的兴奋性并不足以完成神经重塑，而健侧运动皮质在支配健侧肢体的同时，能通过皮质脊髓前束或胼胝体等直接或间接的方式与患侧皮质脊髓束通路链接，形成健侧脑同时支配两侧肢体这种脑损伤恢复的非经典模式。在这种模式下，抑制患者健侧运动区的兴奋性反而会对其运动区的功能产生一定的不利影响，从而影响患者患侧肢体功能的恢复。Wang等[11]进行了一项为期2周的随机对照单盲试验，对45例脑动脉区脑损伤严重的脑卒中患者给予不同的rTMS治疗（健侧M1区10 Hz rTMS、1 Hz rTMS和假刺激），结果发现高频rTMS治疗组患者的Fugl-Meyer运动功能评分、Barthel指数评分、对侧半球皮质兴奋性及其电导率、关键肌肉的一维时间动作电位序列均方根值均较低频rTMS治疗组和假刺激组患者有显著改善，且未损伤半球皮质电导率与运动功能的恢复呈正相关性。该研究表明，对侧皮质高频rTMS治疗可通过影响对侧皮质的可塑性而促进重度脑卒中偏瘫患者的运动功能恢复，其效果优于低频rTMS治疗和假刺激。
MRI导航定位是一种基于MRI影像的定位方法，其通过患者脑MRI影像和解剖结构来对rTMS治疗靶点进行定位并计算其在体表的位置，最后通过红外线在患者头部标出治疗靶点，优势是完全基于解剖结构，非常精确，劣势则是操作时间较长。通过MRI导航定位进行rTMS治疗的效果可能优于通过MEP定位的治疗效果。
Bashir等[12]进行了一项研究，共纳入42例单侧脑中动脉区域脑卒中（1～12个月前）患者。患者在2周住院期内除接受日常康复治疗外，还接受了10次（每周5次）MRI导航定位的rTMS治疗或假刺激。患者被随机分为4组，分别接受假刺激、非受累半球的低频（1 Hz）rTMS治疗、受累半球的高频（10 Hz）rTMS治疗，以及低、高频顺序组合的rTMS治疗。结果显示，接受MRI导航定位rTMS治疗的3组患者的手臂和手部功能（Fugl-Meyer运动功能评分）均显著改善，单独接受低或高频rTMS治疗患者的Ashworth量表和Barthel指数评分也均显著改善。Harvey等[13]的研究也得到了类似结果，而Julkunen等[14]和Chervyakov等[15]的研究却都得到了MRI导航定位并不能提高rTMS治疗效果的结果。因此，对于MRI导航定位的应用，虽其寻找到的治疗靶点更精确，但这也只是基于解剖结构的分析，而在临床实践中，由于受到脑损伤和神经重塑的影响，解剖结构的运动区与实际运动功能代表区并不一定完全重合，有时甚至完全没有交集，故MRI导航定位可能更适合寻找轻中度脑损伤患者的rTMS治疗靶点。
通过fNIRS寻找上肢运动功能代表区是一项比较前沿的技术，其可高效地寻找到脑卒中患者患侧上肢的残存功能区，从而指引神经调控疗法进行干预。与传统的MEP定位方法相比，通过fNIRS定位rTMS治疗靶点的优势在于可以定位MEP较难甚至无法引出的患者患侧上肢运动功能代表区或相关联的患肢运动想象区，较以MRI影像为参照的红外线颅骨表面定位（解剖定位）方法也更直接、快捷和有效。Chang等[16]通过任务态fNIRS定位脑卒中后运动功能障碍患者的rTMS治疗靶点，结果发现对于那些MEP无法引出的患者，也能通过fNIRS找到运动功能代表区来进行高频rTMS治疗，且综合治疗效果优于单纯MEP定位的rTMS治疗效果。该研究表明，fNIRS定位是脑卒中患者rTMS治疗的一种比较重要的治疗靶点定位方法，可为那些MEP无法引出的患者提供一种更敏感的治疗靶点定位方法，从而使这些患者自rTMS治疗中获益。此外，fNIRS定位不仅能用于运动功能障碍患者，对于言语功能、吞咽功能甚至认知功能障碍患者，也可通过相应的任务态fNIRS来寻找相应的功能代表区，治疗靶点定位较传统的骨性标志定位方法更加精确。
功能性MRI是一种较功能性NIRS更成熟的影像学成像技术，虽其成像特点与fNIRS有一定差异（fNIRS能在一定程度上反映时间的先后顺序，但功能性MRI无法分辨），但在识别任务的功能代表区方面却更加精确。包元飞等[17]通过任务态功能性MRI寻找脑卒中患者的手功能代表区，然后给予rTMS治疗，结果发现低、高频rTMS治疗组患者的手功能评分均较假刺激组患者有显著改善，且此两治疗组患者的双侧M1区、辅助运动区均被明显激活。
除了fNIRS和功能性MRI之外，功能性定位方法还有任务态脑电图、成对rTMS半球间联系[18]等方法，但目前采用后两种定位方法进行rTMS治疗的研究较少，它们现主要用在对患者进行脑功能评估方面。
综上所述，在rTMS治疗靶点定位方面，虽然解剖定位方法是经典方法，但就神经调控疗法和康复医学的发展方向来看，功能性定位方法更为重要且直接。因此，通过MEP或fNIRS、功能性MRI等寻找到负责脑卒中患者患肢功能的真正脑区，从而进行有效的rTMS治疗，这是今后神经调控疗法的一个重要发展方向。
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