杨 霞，叶庆元，宋昌龙，侯 锐，杨耀武，魏建华
第一口综合征(first bite syndrome，FBS)是一种罕见的颌面部疼痛综合征。其主要表现为患者在进食时同侧腮腺区突然发生难以忍受的剧烈疼痛，持续时间约数秒。随着咀嚼的持续进行，疼痛症状有所改善，并且用餐结束后疼痛逐渐消失，在下一餐进食时会再次发生上述疼痛[1]。本文主要就FBS的病因及分类、发病机制、临床表现、治疗方法作一综述。
FBS的病因尚未明确，文献报道其患病率约为9.6%[2]。目前大多数文献认为FBS是涉及颞下窝、腮腺深叶和咽旁间隙手术后的潜在并发症，我们称其为治疗相关性FBS。然而，极少数文献报道以FBS为始发症状，无相关手术等治疗史，我们称其为非治疗相关性FBS。
1.1 治疗相关性FBS
治疗相关性FBS通常属于术后早期疼痛综合征，大约95%以上的FBS是由于颞下窝、腮腺深叶和咽旁间隙等区域的手术所导致的潜在并发症[3]。交感神经损伤、咽旁间隙解剖及腮腺深叶切除等是FBS的独立危险因素，其中交感神经损伤导致FBS的发病率为48.6%，咽旁间隙肿瘤切除术后FBS的发病率为22.4%[2]。此外，Redon等[4]报道了1例三叉神经痛患者使用伽玛刀放射治疗10个月后出现FBS；
Valenzuela等[5]描述了1例霍奇金淋巴瘤患者在接受化疗期间出现FBS。这提示除了手术损伤可能导致治疗相关性FBS外，放化疗也是导致FBS发生的潜在危险因素。
1.2 非治疗相关性FBS
非治疗相关性FBS是以FBS的典型疼痛症状为临床表现，而无颞下窝、腮腺深叶和咽旁间隙等相关区域手术史的一种疼痛综合征。Diercks等[6]首次描述了因腮腺黏液表皮样癌导致的非治疗相关性FBS病例；
Masood等[7]首次描述了因腮腺鳞状细胞癌引起的非治疗相关性FBS报告；
Lieberman等[8]报告了首例因咽旁间隙单相滑膜肉瘤导致的非治疗相关性FBS病例；
我们之前也报道过1例因腮腺非特异性腺癌导致的非治疗相关性FBS病例[9]。除了颌面部的恶性肿瘤可以引起FBS外，一些颌面部的良性肿瘤也可以诱发FBS。Hidaka等[10]描述了一例因颞骨骨样骨瘤引发的非治疗相关性FBS病例，这也是首例报道由非恶性肿瘤导致FBS的病例。另外，Chang等[11]报道了1例没有任何明显诱因的FBS病例。因此，对于非治疗相关性FBS的患者，特别是在没有其他症状或体征的情况下[12]，临床医生应该仔细检查其颞下窝、腮腺深叶和咽旁间隙有无病变。
目前关于FBS的发病机制的主流观点是腮腺交感神经去神经支配引起了FBS的疼痛症状。腮腺由交感神经和副交感神经系统双重支配(图1、2)。1986年，Haubrich[13]首次对FBS进行报道，认为FBS的发病机制与咽旁间隙手术切除颈上交感神经节有关。1998年，Netterville等[14]提出FBS的发生是由于腮腺交感神经去神经支配，随后的进食诱发支配腮腺的副交感神经产生超敏反应并释放神经递质，引起腮腺残余肌上皮细胞过度活化，从而引起疼痛。2018年，Redon等[4]描述了一个由副交感神经去神经支配引起的FBS病例，这也佐证了Netterville等观点的合理性。
图1 腮腺的颈交感神经[15]Fig.1 Cervical sympathetic nerve of the parotid gland[15]
图2 头部的交感神经通路[16]Fig.2 Sympathetic pathways in the head[16]
FBS的主要临床表现为进食时的特征性疼痛，以第一口进食时最为严重，之后疼痛逐渐缓解。因疼痛由第一口进食所触发，在当天第一餐进食时疼痛最为严重，所以根据病史和相关临床症状可以较为明晰地诊断FBS[17-18]。
如果怀疑是治疗相关性FBS，则需要详细询问患者的手术史，以确定二者之间有无相关性。需要临床医生注意的是：治疗相关性FBS作为一种手术并发症，在术后发生的时间不确定，这对提前预防并明确诊断FBS造成了一定的困难。目前大多数文献报道治疗相关性FBS通常在涉及重点解剖区域的术后数周到数月发生。Chiu等[16]报道FBS一般在术后2周内发生，而Topf等[19]报道FBS平均在术后2个月发生，Tao等[15]报道在术后5个月发生。这也提示临床医生要在涉及颞下窝、腮腺深叶和咽旁间隙等相关区域的手术关注并预防FBS的发生。
如果怀疑是非治疗相关性FBS，则需要仔细检查颞下窝、腮腺深叶和咽旁间隙等区域，明确是否有相关区域的肿瘤诱发了FBS症状。除了通过多项临床检查和辅助检查来明确相关区域有无病变外，定期的跟踪随访也至关重要。由于颞下窝、腮腺深叶和咽旁间隙等区域的肿瘤在发病初期可能不易被发现，若单次检查或短期监测不能发现明显病变，可以通过多次检查或定期随访对患者病情进行追踪。
由于FBS的病因尚未明确，因此，目前临床上尚不存在标准化的治疗方法。对于非治疗相关性FBS，首要任务是找到其病因，然后根据病因进行相关治疗。对于治疗相关性FBS，文献中报道的治疗方法主要有：观察随访、饮食调整、药物治疗、手术治疗、放射治疗、针灸等。
4.1 观察随访
一部分FBS患者的症状具有自限性。随着时间的推移，FBS的部分消退率为69%，完全消退率为12%[2]，症状改善的时间常发生在术后几个月至几年[20]。因此，若FBS症状较轻，患者的疼痛程度未明显影响其生活质量时，一般无需干预。此外，Topf等[19]认为，当FBS导致患者产生厌食症状时应该考虑进行积极治疗；
Ghosh等[21]认为，对于术后产生FBS的患者应该观察并定期随访，如果FBS的症状持续超过4～6个月，则应考虑其他治疗方案。
4.2 饮食调整
患有FBS疼痛的患者，无论是进食还是仅有进食的想法，均会诱发其产生特征性的疼痛，并且该疼痛症状在进食酸性食物时会被强化[22]。所以通过改变饮食习惯，减少进食酸性食物，在一定程度上可以缓解FBS特征性疼痛。
4.2.1 改变食物性质 有文献报道，某些食物的气味(如酸味)会诱发FBS，因此减少进食酸性食物被认为是一种通过减少唾液分泌来减轻FBS特征性疼痛的方法[15]。但也有文献对此方法提出了质疑，他们认为通过限制唾液腺分泌来控制FBS疼痛的方法效果不显著[23]。
4.2.2 改变饮食习惯 Fiacchini等[24]报道，FBS患者通过使用一些适应性方法可以缓解疼痛，如按摩腮腺区域、小口进食、用软质或流质食物代替固体食物、使用未治疗的一侧进行咀嚼等。
4.3 药物治疗
FBS的药物治疗主要目的是缓解患者的疼痛症状，常使用的药品包括解热镇痛药、抗癫痫和抗精神失常类药物以及一些生物制剂等，其中抗癫痫和抗精神失常类药物和肉毒杆菌毒素较为常用[25-26]。
4.3.1 抗癫痫和抗精神失常类药物 这类药物包括卡马西平、加巴喷丁和阿米替林。卡马西平是一种抗癫痫药物，通过阻滞各种可兴奋细胞膜的Na+通道，抑制异常高频放电的发生和扩散。加巴喷丁是另一种类型的抗癫痫药物，通过与电压门控Ca2+通道结合来降低神经递质的释放。阿米替林是一种三环类抗抑郁药，通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取发挥作用[27]。文献中关于这些药物治疗FBS的报道结果各不相同。有文献表明，卡马西平、加巴喷丁和阿米替林联合或单独使用可以减轻FBS的疼痛强度[28]；
也有文献报道，需要进一步研究来确定这些药物治疗FBS的疗效[29]。
4.3.2 肉毒杆菌毒素(botulinumtoxin A，BTA) BTA是一种研究及应用广泛的神经毒素，其可以作为一种针对FBS安全有效的治疗方法。1949年，Burgen等[30]首次提出BTA的作用机制，认为它能有效地抑制神经肌肉交界处乙酰胆碱的释放。在使用BTA治疗FBS时，将BTA注射入腮腺，通过抑制腮腺区乙酰胆碱的释放，进而阻断肌上皮细胞的收缩[31]。
BTA的注射剂量、注射位点的数量取决于患者疼痛症状的严重程度，注射位点在腮腺的位置根据患者疼痛的位置进行选择(图3)。另外，BTA注射时不需要进行局部麻醉，大多数患者都能较好地耐受。
图3 根据腮腺的解剖结构和患者疼痛部位定位，进行腮腺内肉毒杆菌注射，每个点代表一个注射位点[21]Fig.3 Intra-parotid botox injection is performed based on the anatomy of the parotid gland and the location of patient′s pain sites, with each site representing an injection site[21]
目前对使用BTA局部注射治疗FBS的剂量还存在争议。2008年，Ali等[32]使用75 U的BTA注射在FBS患者疼痛最严重的部位后，注射后患者的疼痛症状得到完全缓解。2009年，Lee等[33]将33 U的BTA分别分成11U注射到FBS患者疼痛的三个不同部位，注射后患者症状有所减轻但未完全缓解。2016年，Ghosh等[21]提出，使用BTA治疗FBS的最佳有效剂量尚未确定。虽然使用BTA治疗后，患者的疼痛症状有所改善，但由于BTA存在耗竭效应，其治疗效果大约在4个月后会消退。
4.4 手术治疗
由于治疗相关性FBS通常是一种术后并发症，与非治疗相关性FBS相比，其发病率相对较高。但目前一些保守治疗方案的效果各不相同，并且往往只在短期内有效，所以通过外科手术治疗显得更为有效。文献中报道的FBS手术治疗方法有以下几种。
4.4.1 腮腺全切除术 有文献报道，腮腺深叶肿瘤切除术后FBS的发生率为38.4%，而腮腺全切除术后FBS的发生率为0.8%[3]，这表明仅切除腮腺深叶而保留腮腺浅叶会增加FBS发生的风险，而切除全部腮腺可能会降低FBS的发生率。这可能由于若保留部分腮腺，剩余腮腺组织肌上皮细胞的收缩性在术后可能会代偿性增强，进而导致FBS的发生。因此，腮腺全切除术是缓解FBS有效的治疗方法。但因为这种术式可能造成面神经损伤，导致面瘫，所以需要在术前谨慎评估风险与收益。
4.4.2 鼓膜神经切除术 Chiu等[16]报道了3例因FBS治疗需要而接受鼓膜神经切除术的患者，其中2例患者的症状有轻微改善，但1周后疼痛便恢复到术前水平，而第3例患者手术后FBS的症状没有任何好转。作者认为鼓膜神经切除术治疗FBS并不是一种有显著疗效的治疗手段，而且因为对其远期并发症知之甚少，所以术后的长期风险仍有待观察。
4.4.3 激光鼓室神经丛消融术 激光鼓室神经丛消融术被认为是另一种治疗FBS的有效手段。其作用机制是通过使用该手术来减弱副交感神经对腮腺的支配，进而减少肌上皮细胞的过度活化。Amin等[34]描述了第1例使用激光鼓室神经丛消融术治疗FBS的病例，术后疗效很好。
4.5 放射治疗
放射治疗可以作为治疗FBS的一种有效手段。根据Linkov等[2]的报道，从未接受过头颈部放射治疗的患者FBS发病率为17.5%，而在术前或术后接受放射治疗的患者FBS发病率仅为0.9%。作者分析这种反比关系可能是因为放射治疗降低了腮腺肌上皮细胞的功能，从而减少了患者术后FBS症状的发生。但由于缺乏统计分析，所以放射治疗降低FBS的发病率的有效性仍有待考量。也有文献表明，对FBS的患者行放射治疗是有效的，通常FBS症状在放射治疗后7～10个月内完全消失。然而由于放射治疗有多种不良反应，所以当有更安全的治疗方法时，对FBS进行放射治疗不应该作为首选治疗手段[35]。
4.6 针灸
Fiorini等[36]对2例治疗相关性FBS的患者行针灸治疗，治疗后患者的疼痛症状得到缓解。这提示针灸治疗也是治疗FBS的一种有效方法。
FBS是一种罕见的颌面部疼痛综合征，患者常常在进第一口食物时面部感到难以忍受的剧烈疼痛。目前FBS被报道为一种轻微的手术并发症，但由于其对患者的生活质量和身体健康有着显著的影响，故临床医生要引起足够的重视。通常而言，临床上对于颞下窝、腮腺深叶和咽旁间隙等相关区域的手术导致的治疗相关性FBS较为多见，而由肿瘤或其他原因引起的非治疗相关性FBS较为少见。因此，对于涉及上述特殊解剖区域的手术，临床医生需要在术前充分告知患者术后发生FBS这一并发症的风险，一旦发生治疗相关性FBS，可以对患者进行定期观察，必要时采用相应的治疗措施；
若临床上初步诊断为非治疗相关性FBS，则提示临床医生要高度怀疑上述区域恶性肿瘤的可能，需要仔细检查该区域，并给予积极的治疗。