沙梦宇，韩 清，姜立刚*
(1.吉林医药学院附属医院神经内二科，吉林 吉林 132013；
2.吉林省中医药管理局中风与神经退行性疾病重点研究室，吉林 吉林 132013；
3.解放军95979部队，辽宁 沈阳 110041)
脑微出血(cerebral microbleed，CMB)是一种具有出血倾向的脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)，在社区老年人中比例高达35%，存在于30%的缺血性中风患者和高达60%的脑出血患者中，还与认知功能障碍、高血压、脑淀粉样血管病变、常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病、抑郁等多种疾病相关[1-2]。近期研究发现，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)可以导致CMB病灶增加。CMB是多种危险因素综合作用的结果，其中包括Hcy。发现并控制这些危险因素，对疾病的预防、治疗及预后均至关重要。目前有关CMB的研究很多，但多数临床研究中有大量CMB(>10个)存在的患者所占比例较低。有研究表明CMB数目与脑白质疏松(leukoaraiosis,LA)严重程度密切相关[3]。因此对于研究合并LA的患者不仅能提示CMB的存在，也提高了大量CMB的检出率，在此基础上可以进一步研究Hcy水平与CMB严重程度的关系。CMB治疗策略旨在预防内皮细胞、血脑屏障的破坏，恢复脑功能，降低高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)等可导致CMB进展的高危环境，将是CMB潜在的治疗靶点。本文旨在对于CMB、LA与Hcy的相关性进行综述。
Hcy是一种具有细胞毒性含硫氨基酸，在血管内皮功能受损过程中起重要影响作用，与脑血管病关系密切[4-5]。一般正常空腹血浆总Hcy水平为5～15 μmol/L，Hcy高于15 μmol/L时称为HHcy。研究表明，血浆Hcy水平每增加5 mol/L，脑血管疾病的发生率就增加59%;而血浆Hcy水平每减少5 mol/L，患脑血管疾病的风险就减少24%。其与脑梗死的其他危险因素如糖尿病、高血脂、吸烟等同样重要[6]。有关Hcy的探讨一直是近年来的研究热点。
Hcy是蛋氨酸去甲基后形成的一种具有细胞毒性含硫氨基酸，是蛋氨酸循环和半胱氨酸代谢的重要中间产物，其需要足够的叶酸、维生素B6和B12才能完成正常的体内代谢。McCully等[7]首次报道了血清Hcy水平与大动脉粥样硬化有关，对Hcy开始的认识主要与颅内大血管病变有关。近年来研究表明Hcy主要通过氧化应激、损害血管内细胞、促进血管平滑肌细胞增殖等机制引起血管病变。HHcy是心脑血管疾病的一个独立而重要的危险因素[8]，可显著增加缺血性卒中的发生，超过40%的缺血性卒中患者存在HHcy。Eikelboom等[9]研究证实HHcy与缺血性卒中TOAST分型有关，与其关系最密切的是大动脉粥样硬化型卒中，其次为小动脉闭塞型卒中。目前越来越多的研究表明，同型半胱氨酸与颅内小血管疾病也有密切关系，其中对于LA患者来说，血清Hcy水平最高[10]。Hcy主要通过炎症反应、脂质代谢紊乱、基质金属蛋白酶/组织抑制因子表达失衡等机制导致动脉硬化的形成。尤其是小动脉的硬化可引起H型高血压，而高血压又加剧小动脉硬化的进展[11]，造成颅内小动脉广泛损伤，侧支循环不良，使神经功能恢复不良，因此HHcy也是CSVD患者预后不良的一个指标[12]。
CMB主要发生在小动脉或微小动脉，发病机制不明。目前认为是由于小动脉、微小动脉的通透性增加，导致血脑屏障破坏，血液外渗，红细胞降解形成由巨噬细胞吞噬的含铁血黄素沉积[13]。因此血管内皮完整性破坏、血脑屏障损伤可能是CMB发生发展的机制之一。而血清Hcy水平可能在一定程度上反映了血管内皮细胞的损伤，因而血清Hcy水平可能为CMB的独立危险因素，能加重CMB的内皮细胞受损，导致CMB的发生发展。CMB的严重程度在一定程度上反映微血管损伤状况，对微血管的损伤越严重，出血的倾向就越大，也因此影响抗血小板、抗凝、静脉溶栓等临床治疗方案的选择[14]。预防和恢复血脑屏障的破坏将有望成为CMB潜在的治疗靶点。
随年龄增长和血管动脉硬化，脑血流降低，使白质易受损，故LA常见于多种的老年性疾病中，如脑卒中和认知功能障碍等。其主要病理改变为髓鞘脱失、轴索脱失、脑小动脉的硬化以及小胶质增生[15]。不同部位的LA的发病机制及病理表现不同:①脑表面软脑膜动脉的穿支动脉主要供应深部LA，由于这些动脉之间吻合较少，所以特别容易受全身或局部脑血流的波动，尤其是血流量降低的影响，因此主要为局部血管损伤后出现的慢性脑白质低灌注及血脑屏障破坏后出现的血液渗漏所致。血脑屏障的破坏也是CMB的发病机制之一，因此CMB多见于深部LA。Soo等[3]研究表明LA与CMB的并存发生率为32%，且LA的严重程度和CMB的数目呈明显正相关，均会导致脑卒中、卒中后抑郁等，影响卒中的发生、转归和预后，因此探讨LA严重程度与CMB数目的关系十分必要。②脑室旁LA主要为室管膜内层的破坏及脱髓鞘所致，而HHcy具有内皮细胞毒性，可能为脑室旁LA危险因素之一。
起初Hcy的研究多与脑大血管病变有关，近些年其与CSVD关系的研究逐渐增多，比如腔隙性脑梗死、LA等，但是CMB与Hcy的研究仍然较少。Hcy是脑血管疾病的独立危险因素，其内皮细胞损伤、促动脉硬化的机制可能是导致CMB、LA发生发展的原因之一。CMB与LA虽为无临床症状的CSVD，但它们所带来的危害不容小觑，与脑卒中、卒中后抑郁、认知功能障碍等多种疾病均有关。找到既能评估临床获益又能预测潜在的风险指标至关重要。目前CSVD暂无有效的特异性治疗。Hcy在体内通过多种途径降解，其中包括Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅因子，以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，甲基化生成蛋氨酸，构成蛋氨酸循环；
Hcy与丝氨酸在β-胱硫醚合成酶催化下，以维生素B6为辅因子，生成胱硫醚，影响Hcy的代谢转化可能是由于叶酸、维生素B6、B12作为辅因子。因此在明确Hcy与CMB、LA关系后，积极控制Hcy水平，采取有效措施进行干预，如摄入足量的叶酸、维生素B6、维生素B12，从而预防CMB的发生、发展。
目前在LA患者群中研究Hcy与CMB的关系，国内外均不多见。临床上有许多CMB、LA或者Hcy的病理机制研究，但它们之间的大样本研究仍较少，且结果存在争议，相关性原因可能如下。
(1)血管内皮细胞损伤。HHcy长期作用于脑小血管，血管内皮细胞受到破坏，小血管通透性增加，从而破坏血脑屏障，血液外渗形成CMB。Hcy致内皮损伤的机制包括：①自身氧化。Hcy自身氧化成过氧化氢、羟自由基等氧自由基过程中形成的活性氧，启动和诱导氧化应激反应，损伤内皮细胞功能。②脂蛋白过氧化。Hcy促进低密度脂蛋白过氧化，激活氧化修饰低密度脂蛋白，启动细胞自杀机制导致内皮细胞凋亡。③一氧化氮(NO)失活。血管内皮细胞合成的NO与Hcy结合，形成S-亚硝基同型半胱氨酸，使NO失活，减弱了内皮细胞对表面氧化的抵抗能力。④细胞因子。Hcy刺激内皮细胞产生白介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-8、肿瘤坏死因子等多种细胞因子，从而损伤内皮细胞。⑤激活N-甲基D-天冬氨酸受体。Hcy激活N-甲基D-天冬氨酸受体，发生钙超载和氧自由基，促使凋亡和兴奋性毒物介导的细胞外毒性作用，从而损伤内皮细胞。⑥损伤线粒体，Hcy直接进入内皮细胞，干扰细胞内铜的分布和利用，引起细胞色素C活性降低、线粒体膜电位紊乱。⑦损伤内质网。Hcy可通过调控基因的表达引起内质网应激，从而引起内质网功能紊乱。
(2)促进动脉硬化的发生：①促进炎症反应。Hcy通过刺激内皮细胞产生多种细胞因子，其中血管细胞黏附因子表达增多，可加强细胞间黏附及与炎症反应的相互作用，促进单核细胞、巨噬细胞附着于内皮细胞，与IL-8一起促进动脉硬化斑块发展。②促进脂质代谢紊乱[16]。Hcy可通过抑制载脂蛋白A1的表达，降低高密度脂蛋白浓度，加快低密度脂蛋白氧化，减弱高密度脂蛋白保护作用的同时，Hcy自氧化过程中形成的活性氧也可引起脂质过氧化，促进动脉硬化的形成。③基质金属蛋白酶/组织抑制因子表达失衡。Hcy可打破金属基质蛋白酶与组织金属基质蛋白酶抑制因子之间的平衡,使胶原物质在血管壁沉积，导致血管壁的硬化。
目前公认的CMB危险因素有年龄、吸烟、高血压、冠心病、脑梗死等，而Hcy可使血管内皮完整性破坏、促动脉硬化形成，可能为CMB的危险因素之一。既往研究表明深部LA严重程度与CMB数目密切相关，LA不仅提示CMB存在，提高了CMB检出率，也弥补了既往研究大量CMB(>10个)不足的问题。而Hcy可能为脑室旁LA的危险因素之一，观察Hcy是否为CSVD损伤的标志物之一，对于包括CMB及LA在内的脑小血管疾病的治疗和预后具有重要意义。因此能否通过摄入足够的叶酸、维生素B6、维生素B12，来减少Hcy水平，从而降低CSVD所带来的不良影响，值得探究，将有望成为CSVD的潜在治疗靶点。
CMB与LA均为CSVD[17]，目前对于CSVD的临床治疗，除了控制血压、防治动脉硬化外，没有更有效治疗策略，因为某些CSVD患者除了年龄外，并没有已知的显著危险因素。CSVD也无有效治疗方案，重点在于预防，因此有必要探讨CSVD的危险因素，并对其加以预防和控制。虽然目前国内外有关CMB、LA的研究很多，但其与Hcy的研究相对较少，且大部分研究均存在大量CMB(>10个)的患者较少的问题。目前在国内外研究中，Hcy与CMB之间的研究已在认知功能障碍、脑淀粉样血管病变及脑梗死TOAST分型中的大动脉粥样硬化型脑梗死、腔隙性脑梗死等人群中开展过，而未在LA患者中开展，且所得研究结果因研究人群不同及卒中类型不同而存在差异。因此尚需大规模、设计良好的研究发现LA、CMB与Hcy之间的关联，为CSVD患者的临床防治策略提供新的思路和理论依据。
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