熊 啸,徐天舒
(1.南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院，江苏 南京210046；
2.南京鼓楼医院中医科，江苏 南京210008)
功能性消化不良(Functional dyspepsia，FD)是临床上最常见的功能性胃肠疾病之一，系指由胃、十二指肠功能紊乱引发的无器质性改变的慢性消化不良症状，主要表现为上腹部疼痛、烧灼感、餐后饱胀或早饱，其症状具有慢性、反复发作的特点，同时常合并精神心理因素。根据FD诊断标准[1]可将其分为上腹疼痛综合征(EPS)、餐后不适综合征(PDS)和PDS重叠EPS 3个亚型。目前FD的病因与发病机制尚不完全明确，普遍认为是由多种因素作用于人体导致，包括脑肠轴功能紊乱、胃肠动力障碍、内脏高敏感性、精神心理因素、十二指肠黏膜屏障受损和低度炎症、肠道菌群失调等[2]。罗马Ⅳ诊断标准中， FD被定义为脑肠互动紊乱性疾病。多项研究表示，脑肠功能紊乱是FD发病的核心机制[3]。
FD中医诊疗共识意见[4]中明确提出FD是中医治疗的优势病种，对FD病因病机进行了规范，其病位在胃肠，涉及心、肝、脾三脏[5]；
脾虚气滞、中焦气机升降失调为核心病机。本文基于脑肠轴学说，就中医药近年来在促进胃肠动力、稳定肠道菌群、改善精神心理状态方面治疗FD的作用机制进行了探讨和初步分析，介绍如下。
脑肠轴是指通过复杂的神经-内分泌网络，联系脑与胃肠道的双向调节轴。这种双向调控，主要是在中枢神经系统(Central nervous system，CNS)、自主神经系统(Autonomic nervous system，ANS)以及肠神经系统(Enteirc nevrous system，ENS)三个层次的相互作用下，通过相关神经递质及激素实现的。具体来说，其一，中枢神经系统将来自内外环境的传入信息整合之后，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)分泌的相关激素[6]或自主神经系统，将调控信号下传至肠道神经丛或直接作用于胃肠道靶细胞，从而达到调控胃肠功能的作用。其二，ENS有大量的、独立于中枢神经系统的神经元，被称为“第二大脑”，既能接受来自CNS的调控，同时可自主分泌神经递质或激素，调控胃肠道运动、免疫炎性反应及肠道屏障完整性等[7]。当肠道受到刺激，ENS不仅可以通过内分泌神经递质调控肠道功能，同时可将免疫、内分泌及神经信号上传至CNS、ANS，引起上级神经调控。其三，ANS通过交感神经和副交感神经来抑制或兴奋消化道，刺激胃肠运动及分泌，改变胃肠道功能。另一方面，ANS作为CNS和ENS的连接者，可将信号传至CNS引起HPA轴调控胃肠道功能，或者给ENS传递信号，改变胃肠道功能。综上，这三个神经系统互相多环影响，以神经传导、内分泌调节及免疫网络的方式进行信息传递，在脑与肠之间形成一种双向连接的通路即脑肠轴，脑和胃肠道通过脑肠轴相互作用称为脑肠互动[8]。
FD的发病机制主要和脑肠轴功能紊乱、胃肠动力障碍、内脏高敏感性、精神心理因素、十二指肠黏膜屏障受损和低度炎症、肠道菌群失调等相关，多种发病因素间并非完全独立，而是互相影响作用。脑肠轴作为FD发病的核心，自身功能紊乱会引起FD的发生发展，并且也参与了其他发病机制的作用过程。
脑肠轴紊乱会直接引起胃肠动力不足、内脏高敏感度等相关病理表现，产生消化不良、腹痛等相关症状。胃肠动力减弱包括胃排空延迟、胃肠失协调运动等，表现出早饱、食欲不振、消化功能不良等症状[9]。胃肠动力主要受到脑肠轴多途径不同因素的调节，主要包括神经调节(肠神经内在调节和自主神经调节)和内分泌激素(脑肠肽)调节。内脏高敏感是机体对疼痛不适的阈值降低，与FD患者症状严重程度呈现高度正相关[10]。目前研究认为脑肠神经可调节内脏感觉，如传入神经等感知通路的异常、中枢神经系统中有关于内脏感觉调节区域的持续激活等[11]，均影响内脏感觉的正常阈值，导致内脏高敏感的病理状态。内脏高敏感与脑肠轴中神经调节密切相关。
肠道菌群作为脑肠轴中一个较新发现的参与者，在脑肠交互中发挥重要的调节作用，逐渐有学者提出“脑肠菌轴”的概念。肠道菌群失调作为FD另一重要发病机制，会改变肠道通透性，激活免疫反应，包括FD在内的多种胃肠道疾病均可出现肠道菌群失调[12]。肠道菌群可以通过其代谢产物短链脂肪酸或者影响相关神经递质、神经内分泌激素、免疫细胞因子等的生成与释放，作用于脑肠轴，影响神经系统和胃肠功能的改变[13]。肠道菌群的改变除了与肠道免疫炎症状态有关，同时受到来自中枢神经系统直接或间接的影响。十二指肠黏膜屏障受损和低度炎症同样影响FD的发生，表现为黏膜通透性的增高及嗜酸性粒细胞、肥大细胞等免疫细胞的激活。Meta分析显示FD的发生与肠黏膜中嗜酸性粒细胞、肥大细胞等免疫细胞的增加及炎性介质的释放，肠道免疫紊乱的变化有关[14]。这种变化同样受到中枢神经系统的调控，应激状态下HPA轴分泌的促肾上腺皮质激素释放激素增加，与肠黏膜肥大细胞对应受体相结合，促使肥大细胞激活并释放炎性介质，激活胃肠道免疫反应。
精神心理因素通过脑肠轴导致胃肠功能异常。功能性胃肠病患者中有42%～61%伴有心理障碍[15]。一方面焦虑、抑郁等精神障碍可由胃肠道症状引起，另一方面FD患者中的焦虑或抑郁发病率也显著高于普通人群。研究通过核磁共振成像扫描FD患者，显示FD患者焦虑抑郁等精神障碍与大脑皮层感觉和稳态传入区域的灰质密度降低有关[16]，从解剖角度证明精神心理因素的发病机制与神经系统相关，可能机制包括长期精神障碍改变了大脑边缘系统、与下丘脑间失平衡，自主神经系统功能紊乱，影响胃肠感觉与运动功能，最终导致消化功能异常。
脑肠轴中，“脑”既指现代医学的中枢神经系统，对应中医神明之主的心脑，涵盖了精神、思维、情志、意识等精神活动[17]。脑为元神之府，心藏神，张锡纯在《医学衷中参西录》中提出：“人之神明，原在心与脑两处”，“盖神明之体藏于脑，神明之用发于心也”,说明心与脑共主神明。“肠”既指现代医学的消化系统，对应中医理论中的脾、胃、大小肠，包括运化水谷精微、分清泌浊、排泄糟粕的功能[17]。
“脑”与“肠”之间经络相通,功能相互影响，存在着广泛而紧密的联系。经络相通是脑肠联系的基础。《灵枢·经脉》言：“胃足阳明之脉……循发际，至额颅”“足阳明之别……上络头项”。足阳明胃经直络入脑，将脾胃化生的水谷精微通过经络通道，随气机升降，输注于脑。此外，《灵枢·经筋》中记载：“手太阳之筋……小肠直者出耳上，下结于颔，上属目外眦”“手阳明之筋……直者上出于手太阳之前，上左角，络头，下右颔”，大肠、小肠通过经络与脑相连；
手太阳小肠经与手少阴心经通过经别、别络相表里，这些都说明了心脑与胃肠的经络相通、紧密相连。脏腑作为人体的中心，之间并非孤立的，而是生理上相互联系配合、病理上相互影响。脑肠之间功能相互影响，主要体现在心脑与脾之间协调互用，心为五脏六腑之大主,主宰人体精神思维活动和生理活动,即情志发乎心而应五脏。心脑所藏之神主宰并协调一切人体生理、心理活动，脾胃的活动受到神的制约与调控。脾为气血生化之源，将水谷精微通过经络上输于心、脑。《灵枢·平人绝谷》曰：“神者，水谷之精气也”,《素问·阴阳应象大论》提出“人有五脏化五气，以生喜怒悲忧恐”。情志活动由五脏精气化生，心脑之中的“神”由脾胃化生的“水谷精气”充养，以维持机体的正常神志活动。当心脑或脾胃中一方出现病理状态，同样会影响对方。如脾在志为思，若心脑所发的思虑过度，情志郁结，则气结于中，脾胃虚弱。
中医药可以通过调节脑肠轴中脑肠肽水平、HPA轴激素水平以及肠道菌群的结构数量等，改善脑肠轴功能紊乱，从而促进胃肠动力、调节肠道菌群、改善精神心理因素，达到治疗FD的作用。
4.1 促进胃肠动力
4.1.1 调节脑肠肽：中医药可以调节脑肠肽的水平从而改善FD的胃肠动力障碍。脑肠肽(BGP)是分布于 CNS、ENS及胃肠道内的小分子多肽，可以作为神经递质、激素传递神经内分泌信号，连接脑肠间各个环节的互动，对胃肠动力的调节起关键作用。目前研究中常见的脑肠肽包括兴奋性脑肠肽胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)、胃饥饿素(Ghrelin)、P物质(SP)等，和抑制性脑肠肽血管活性肠肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)、生长抑素(SS)、一氧化氮(NO)等。
兴奋性脑肠肽包括 MTL、GAS、SP、Ghrelin，可以加强胃肠排空。MTL和GAS是重要的胃肠激素，通过加强胃体、胃窦收缩促进胃肠动力。MTL主要在消化间期促进胃排空。GAS可促进胃肠动力，并增加胃酸及胰液中某些酶的分泌。范明明等[18]通过观察柴术理胃饮对FD大鼠的血清MTL、GAS水平的影响，同时西药组予以多潘立酮作为对照，结果显示柴术疏肝饮能显著提高血清MTL、GAS水平，改善胃肠蠕动功能，促进胃排空能力和小肠推进率。SP是调节胃肠动力的兴奋性神经递质，可以加强胃排空、肠蠕动和肠道平滑肌收缩。林柳兵等[19]通过实验研究发现，在西药多潘立酮基础组上，加入自拟疏肝健脾方的对照组FD患者血清SP水平显著提高，高于多潘立酮基础组，说明自拟疏肝健脾方可以通过上调SP水平改善FD症状。Ghrelin是一种作用广泛的内源性配体。与MTL的功能相似，可以促进胃肠蠕动、提高胃肠动力。张鑫等[20]通过研究和胃理气方对FD大鼠的胃和下丘脑组织中Ghrelin蛋白的表达影响，与西药吗丁啉组对照，发现和胃理气方可促进FD大鼠胃排空率、提高胃和下丘脑组织Ghrelin水平。
抑制性脑肠肽主要有VIP、SS、CCK、NO等，延迟胃肠排空。VIP作为主要抑制性神经递质之一，可以松弛胃体部以抑制胃肠运动。CCK是小肠黏膜Ⅰ型细胞释放的一种脑肠激素，具有诱发饱胀感、抑制摄食并延缓胃排空，调节肠道运动的作用。何青鋆等[21]对FD大鼠予以脾虚1号方干预，观察CCK和VIP在下丘脑、胃窦的表达和血清中含量，发现中、高剂量组脾虚1号方均可显著降低CCK和VIP的表达，说明脾虚1号方治疗FD的机制可能是通过下调CCK、VIP的表达来实现。NO是一种抑制胃肠肌肉收缩、延迟胃排空的重要抑制性神经递质。单国顺等[22]研究显示枳术丸可降低FD大鼠血清中神经递质NO、VIP和胃肠激素CCK的水平，升高5-HT的含量，促进胃排空、小肠推进，改善胃肠道感觉高敏感以治疗FD。SS可以抑制胃酸、肠液等多种消化液的分泌及消化酶的合成与释放，对兴奋性脑肠肽如MTL、GAS的分泌与释放同样具有抑制作用。程华尧等[23]通过研究发现逍遥散联合枸橼酸莫沙必利片能有效降低FD患者SS水平，同时胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ水平显著上升，提示联合逍遥散治疗可加强刺激胃底平滑肌兴奋，促进胃肠蠕动和小肠推进功能。
4.1.2 调控HPA轴：HPA轴是中枢神经系统和肠神经系统中重要的调节器。HPA轴功能亢进与FD发生发展关系密切。当机体受到刺激的应激状态下，HPA轴过度兴奋，促使交感神经兴奋、副交感神经系统受到抑制，进而肠道蠕动被抑制。另一方面，在脑肠轴介导下，HPA轴亢进影响相应的神经递质、激素释放，胃肠道小血管痉挛，胃黏膜缺血、坏死，肠道菌群微生态改变，胃肠功能紊乱[24]。实验证明[25-26]逍遥散可以通过调控HPA轴中相关激素的表达、抑制HPA轴功能亢进，改善胃肠动力不足。
4.2 调节肠道菌群 中医药可以通过脑肠轴调节肠道菌群的数量及组成结构，恢复肠道微生态平衡及其功能，达到对FD的治疗效果。肠道中聚集大量肠道菌群，主要由厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、放线菌门(Acti-nobacteria)、变形菌门(Proteobac-teria)、疣微菌门(Verrucomicrobia)和梭杆菌门(Fusobacteria)6个菌门组成，其中拟杆菌门和厚壁菌门是优势菌群，菌群中90%可归属于其中[27]。肠道菌群不仅可以调控肠道微生态的平衡，同时参与机体正常免疫功能、营养代谢功能的维持[28]与肠道动力调节。肠道菌群失调会引起胃肠动力紊乱、肠黏膜屏障受损及慢性炎症反应等功能异常，并通过脑肠轴影响神经递质的分泌，导致FD的发生并影响其进一步发展。FD的发生发展与菌群失调密不可分。Liu等[29]通过观察焦三仙干预FD大鼠的摄食量和体重等，研究其改善消化不良的作用机制，发现焦三仙可以增加FD大鼠肠道菌群丰度、改善菌群种属失调，恢复肠道菌群活力，同时调节脑肠肽分泌。研究发现补益类中药如四君子汤、参苓白术散等补气健脾的中药复方或单味中药对肠道菌群的数量及组成结构具有良性调节作用[30-33]。通过实验证明，参苓白术散可以有效逆转FD大鼠肠道菌群失调，对肠道菌群的多样性及结构进行有效调节，使肠道菌群的失调功能恢复正常，从而改善FD大鼠胃肠动力不足、消化能力下降、食欲不振的消化不良症状[34-35]。
4.3 改善心理情绪 中医药可以通过调节脑肠轴、抑制HPA亢进，改善FD的精神心理障碍的状态。HPA轴参与情绪的调控，HPA轴紊乱是抑郁、焦虑等精神障碍疾病的病因之一[36]，对FD的抑郁症状有重要影响。中药在抑制过度激动的HPA轴、改善FD的抑郁症状有良好的效果，并且不良反应小。穆道周[37]对应激大鼠予以不同浓度芍药苷干预，观察对神经递质、胃肠动力、HPA轴的影响，与胃肠动力药莫沙必利组对比，芍药苷同样显著提高血浆中脑肠肽MTL、Ghrelin的水平，增强胃排空率和肠推进率；
和氟西汀组对比观察对HPA轴的改变，芍药苷具有同样显著降低海马和血浆中CRH、ACTH、皮质酮,抑制HPA轴功能亢进，增加血浆BDNF改善抑郁的效果。李传朋等[38]检索近10年间国内外文献，分析逍遥散及其类方可以下调HPA轴的亢进，影响5-HT及去甲肾上腺素神经递质的分泌，调节胃肠功能和肠道菌群，发挥抗抑郁的作用。
综上所述，FD的病因机制复杂，脑肠轴功能紊乱是发病的核心机制，同时作为一个双向调节轴参与其他致病因素作用过程，各种发病机制通过脑肠轴相互作用影响，影响FD的发生发展。中医理论同样认为脑和肠相互关联，脑与肠的经络相连、生理功能上相互影响。通过对中药治疗FD的作用机制进行分析整理发现，中药可通过脑肠轴调节脑肠肽分泌、神经递质释放、肠道菌群的数量结构等，同时从多成分、多靶点协同作用，改善FD的胃肠动力障碍、肠道菌群失调和焦虑抑郁的精神状态等症状。并且中药安全性高。但中药对FD的治疗作用机制并未完全明确，目前研究主要仍集中于细胞水平，如神经递质、胃肠激素、炎症因子等方面，对分子水平，如相关基因及蛋白质的表达、具体的信号通路及作用靶点等方面尚欠缺深入研究，缺乏中药调控脑肠间的相互作用以改善胃肠道功能的明确评估以及相关机制的证据。并且大部分研究为动物实验，临床试验大多是观察患者某一脑肠肽的改变，缺乏大量样本且变量因素多，缺乏可信度。同时，现有的对中医理论与脑肠轴的结合较为浅显，缺乏更系统、全面的认知。这些都极大限制了中药治疗FD的现代化发展。后续需要更多实验确定中医药参与“脑肠轴”中相互作用的有效成分及其作用机制，为临床中医药治疗FD提供更多新思路。
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