赵耕，张盈莹，卓永，陈晓鸥
（1.天津医科大学朱宪彝纪念医院检验科，国家卫生健康委员会激素与发育重点实验室，天津市代谢性疾病重点实验室，天津医科大学朱宪彝纪念医院&天津市内分泌研究所，天津 300134；
2.西藏自治区昌都市藏医院检验科，昌都 854000；
3.天津中医药大学第一附属医院心身科，天津 300193）
肝细胞癌（HCC）是一种严重的原发性肝癌，乙型肝炎病毒（HBV）感染是HCC的主要病因[1]。HBV的不断复制及其引发的慢性炎症，都可成为促进HCC发生和发展的独立机制[2]。同时，我国是乙型肝炎（乙肝）流行大国，HBV携带者大约有1.2亿[3]，西藏自治区HBV感染率为13.23%，高于全国平均水平，属于乙肝高流行地区[4]。该地区由HBV感染引发肝癌的比例高达74.89%[5]，80%的患者在首次诊断时已属晚期阶段，因此，在藏区建立HCC预测模型、识别高危人群、进行风险评估对HCC的早发现、早治疗和改善预后尤为重要，对慢性肝炎（CHB）患者发生HCC的风险分层具有重要意义。目前有REACH-B、CU-HCC、PAGE-B等几种乙肝患者肝癌风险预测模型。研究表明，PAGE-B模型（基于患者基线年龄、性别和血小板计数）对CHB患者发生HCC、肝功能衰竭、移植或死亡等各种临床事件的预测性能最高，受试者工作特征曲线（ROC）的曲线下面积（AUC）分别为0.86、0.91和0.83，而REACH-B[基于患者性别、年龄、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平、乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性状态和乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）]、CU-HCC（基于患者年龄、白蛋白、胆红素、HBV DNA水平和肝硬化状态）临床事件的AUC分别为0.70、0.73和0.71，可见PAGE-B模型的预测性能明显高于REACH-B和CU-HCC[6]。本研究即采用PAGE-B模型，验证其在藏区对CHB患者HCC风险的预测价值，并将其准确性与传统风险预测模型CU-HCC、REACH-B进行比较。
1.1 研究对象 选择2014年6月—2017年3月就诊于昌都市藏医院，并接受恩替卡韦（ETV）或富马酸替诺福韦酯（TDF）治疗的HBV染患者896例。诊断标准依照中华医学会感染病学分会和肝病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[7]，随机分为REACH-B组、CU-HCC组、PAGE-B组。
纳入标准：（1）年龄≥18岁。（2）乙型肝炎表面抗原（HbsAg）和（或）HBV DNA阳性6个月以上。（3）接受ETV或TDF治疗至少12个月，并能在昌都市藏医院进行至少3～5年定期随访。排除标准：（1）有HCC或肝功能失代偿史。（2）合并丙型肝炎或其他严重医学疾病。（3）合并酒精性/非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等其他肝脏相关疾病。（4）处于妊娠期或哺乳期。
1.2 研究方法 在基线检查时，患者接受评估，包括完整的病史、体检、常规生化检查、HBsAg、HbeAg和抗体、血清HBV DNA水平、超声检查和甲胎蛋白（AFP）。HBsAg和HBeAg使用罗氏601全自动免疫分析仪检测。建立资料Excel数据库，录入所有符合纳入标准的临床相关数据。每6个月随访1次，根据超声检查和实验室检查（包括AFP）评估所有患者数据。随访至2021年11月或确诊为HCC为止。
肝硬化通过组织学诊断或超声诊断，HCC的诊断依据《原发性肝癌诊疗规范（2019年 版）》[8]或经病理确诊。根据研究登记时患者的临床和实验室参数计算3种常规HCC风险预测模型CU-HCC[9]、REACH-B[10]和PAGE-B[11]模型。CU-HCC、REACHB和PAGE-B的截止值分别为5、8和10。
2.1 患者特征 患者的基线临床特征如表1所示。
表1 基线临床特征[±s，n（%）]Tab 1 Baseline clinical features[±s，n（%）]
表1 基线临床特征[±s，n（%）]Tab 1 Baseline clinical features[±s，n（%）]
注：HbeAg：乙型肝炎e抗原；
HBV DNA：乙肝病毒脱氧核糖核酸；
ETV/TDF：恩替卡韦或富马酸替诺福韦酯；
CU-HCC：基于患者年龄、白蛋白、胆红素、HBV DNA水平和肝硬化状态的乙肝患者肝癌风险预测模型；
REACH-B：基于患者性别、年龄、血丙氨酸氨基转移酶水平、HBeAg阳性状态和HBV DNA的乙肝患者肝癌风险预测模型；
PAGE-B：基于患者基线年龄、性别和血小板计数的乙肝患者肝癌风险预测模型
指标年龄（岁）男性肝硬化实验室变量HBeAg阳性总胆红素（μmol/L）血清白蛋白（g/L）丙氨酸氨基转移酶（U/L）血小板计数（109/L）HBV DNA（log IU/mL）抗病毒疗法ETV/TDF风险预测模型CU-HCC REACH-B PAGE-B数值46±15 586（65.4）332（37.1）515（57.4%）153.2±14.6 38.2±3.1 141.0±15.6 123.0±13.7 6.1±1.7 608（67.9）/288（32.1）7.3（0～42.9）11.0（1～18）13.0（0～26）
2.2 HCC的累积发病率32例（3.6%）患者在39.2个月发生HCC。3年和5年的HCC累积发病率分别为2.1%和4.0%。在332例肝硬化患者中，25例发展为HCC，3年时HCC的累积发病率为6.6%，5年时为11.9%。在564例无肝硬化的患者中，7例发生了HCC，3年和5年的HCC累积发病率为0.5%和0.8%。肝硬化患者的HCC累积发病率显著高于非肝硬化患者（χ2=21.67，P<0.05），见图1。
图1 肝硬化及无肝硬化患者的HCC累积发病率对比分析Fig 1 Comparison of the cumulative incidence of HCC in patients with cirrhosis and withowt cirrhosis
2.3 HCC患者与非HCC患者基线特征的比较 随访期间发生HCC的患者32例（3.6%），未发生HCC的患者864例（96.4%）。发生HCC患者的年龄、男性比例、肝硬化和总胆红素显著高于未发生HCC的患者（均P<0.05），而发生HCC患者的HBeAg阳性率、血清白蛋白和血小板计数显著低于未发生HCC的患者（均P<0.05），见表2。
2.4 HCC发展的独立预测因子 在表2的单变量分析中，年龄较大、男性和血小板计数较低显著预测HCC的发生（均P<0.05）。随后通过Logistic回归分析进行多变量分析，结果显示，年龄较大、男性和血小板计数较低是HCC发展的独立预测因子（表3）。
表2 发生HCC患者与未发生HCC患者的基线特征比较[±s，n（%）]Tab 2 Comparison of baseline characteristics between patients with HCC and those without HCC[±s，n（%）]
表2 发生HCC患者与未发生HCC患者的基线特征比较[±s，n（%）]Tab 2 Comparison of baseline characteristics between patients with HCC and those without HCC[±s，n（%）]
注：HbeAg：乙型肝炎e抗原；
HBV DNA：乙肝病毒脱氧核糖核酸；
HCC：肝细胞癌；
a：t值；
b：χ2值
基线变量 发生HCC患者（n=32）未发生HCC患者（n=864）t/χ2 P年龄（岁） 53±11 46±10 4.156a＜0.001男性 23（78.1）563（60.2）0.614b 0.036肝硬化 25（85.7）307（35.3）24.00b＜0.001实验室变量HBeAg阳性 10（31.3）505（57.1）4.391b 0.002总胆红素（μmol/L） 230.4±20.1 72.5±6.3 13.031a 0.005血清白蛋白（g/L） 30.2±2.9 44.3±4.2 7.012a 0.043丙氨酸氨基转移酶（U/L）188.0±20.5 145.0±13.4 0.367a 0.227血小板计数（109/L） 76.0±8.1 161±15 7.768a＜0.001 HBV DNA（log IU/mL） 5.1±1.8 5.9±1.7 0.335a 0.073
表3 影响HCC发展的多因素分析结果Tab 3 Results of multivariate analysis of influencing the development of HCC
2.5 传统HCC风险预测模型的预测性能和PAGE-B的比较PAGE-B模型预测3年时和5年时HCC发展的AUC分别为0.783和0.807，而CUHCC模型分别为0.724、0.765，REACH-B模型分别为0.621、0.582。PAGE-B和CU-HCC的AUC在统计学上无差异（P>0.05）。而REACH-B的AUC明显低于其他两组风险预测模型（P<0.05），见图2、3。当使用10的最优截止值时，PAGE-B在预测HCC发展方面显示出最高的灵敏度（3年时为93.7%，5年时为96.3%）和阴性预测值（NPV）（3年和5年时分别为97.8%和98.6%），见表4。
图2 PAGE-B与传统HCC风险预测模型在预测3年发展为HCC的AUCFig 2 Page-B versus traditional HCC risk prediction models for AUC in predicting the progression of HCC at 3 years
表4 各风险预测模型的预测性能Tab 4 Prediction performance of each risk prediction model
2.6 利用风险预测模型进行风险分层 表5显示了3年和5年的HCC累积发病率。使用CU-HCC的低危组和高危组的患者比例分别为46.9%（n=420）和53.1%（n=476），使用REACH-B的患者比例分别为12.1%（n=108）和87.9%（n=788），使用PAGE-B的患者比例分别为22.6%（n=202）和77.4%（n=694）。在CU-HCC和PAGE-B模型中发现3年和5年时高危组患者发生HCC的概率显著高于低危组患者（χ2=29.39、68.97，均P<0.05；
χ2=20.94、57.07，均P<0.05），而REACH-B模型在高危组和低危组之间没有差异（均P>0.05）。
图3 PAGE-B与传统HCC风险预测模型在预测5年发展为HCC的AUCFig 3 Page-B versus traditional HCC risk prediction models for AUC in predicting the progression of HCC at 5 years
表5 根据使用风险预测模型进行风险分层的HCC累积发病率Tab 5 Cumulative HCC incidence based on risk stratification using the risk prediction model
根据GLOBOCAN 2018，中国HCC患者约占全球的46.71%，粗发病率是全球粗发病率的2.51倍[14]。中国国家癌症中心报道2012—2015年中国HCC 5年生存率为12.1%。HCC已成为我国癌症死亡顺位第2位[15]。藏区是我国HBV感染的高发区，感染率接近我国平均水平的2倍，高达13.23%[16]。而HBV是引起肝脏疾病的主要病毒性病原体，是导致慢性肝炎、肝硬化、HCC的最主要原因[17]。有统计表明，HCC已位居西藏地区恶性肿瘤发病率第1位[18]。因此，在该地区早期识别HBV相关性HCC高风险患者尤其重要，可使患者得到早期干预，促进高风险人群积极治疗，从而降低死亡率。由于西藏地区地广人稀，经济条件落后，医疗卫生条件差，所以需要更为简便易行，经济可靠的风险预测模型。
目前，在亚洲慢性乙型肝炎自然历史队列人群中开发了几种HCC风险预测模型，如CU-HCC、GAG-HCC、LSM-HCC、REACH-B、PAGE-B模型等。虽然风险预测因子的权重和选择略有不同，但这些评分具有类似的独立预测因子[19]。CU-HCC和REACH-B风险预测模型是在19世纪末和20世纪初制定的，由于在开发这些预测模型时没有合适的抗病毒治疗，HBV DNA水平被用作HCC发展的重要预测因子，其基础是HBV DNA水平与HCC发展的风险相关。而目前，强效口服抗病毒药物恩ETV和TDF的出现对CHB的治疗产生了重大影响。ETV和TDF可抑制绝大多数患者的HBV复制并改善纤维化[20]，对HBV DNA抑制率为61%～92%[21]，并具有强大的抗病毒活性和高抗药性遗传屏障，因此，被国际指南推荐作为一线抗病毒药物。抗病毒治疗可修改变量HBV DNA、HBeAg状态和ALT等，但变量年龄、性别不受抗病毒治疗的影响。经过抗病毒治疗，虽然部分患者从高风险转变为低风险，但其HCC发病率仍然高于基线时风险评分低的患者，发展为HCC的风险却不能完全消除[19，22]。而过去依赖HBV DNA水平的风险预测可能不再适用于接受治疗的患者，因此需要更加准确的预测模型来对抗病毒治疗的CHB患者进行危险分层。
PAGE-B模型是在接受ETV或TDF治疗的白种人群CHB患者中衍生出来风险评分模型[23]，是第一个在使用ETV或TDF这两种推荐的一线抗病毒方案治疗患者中衍生出来的模型。该模型非常简单，易于在常规临床实践中使用，因为它仅基于患者的年龄、性别和血小板计数。而这种简单有效的模型非常适合在西藏地区使用，所以本研究在西藏地区，对接受ETV或TDF治疗的慢性乙型肝炎患者进行验证PAGE-B，并将其预测性能与其他常规HCC风险预测模型进行比较。
在本研究中，组成PAGE-B的3个因素：年龄、性别和血小板计数，被确定为HCC发生的独立预测因子。其中，男性和年长者已成为众所周知的HCC危险因素[24]。此外，血小板计数也是肝病严重程度和HCC发展的重要预测指标[11]。本研究显示，PAGE-B的预测性能与CU-HCC相当（P>0.05），显著高于REACH-B（P<0.05）。此外，PAGE-B模型在预测HCC发展方面显示出最高的NPV（3年和5年时为97.8%及98.6%），可能表明PAGE-B模型可用于识别低风险组。
本研究在西藏地区，用较大样本量的患者验证了PAGE-B的预测性能，并将其性能与其他风险预测模型进行了比较。另外，PAGE-B可以在西藏这种资源有限的地区中使用，因为它不需要HBV DNA滴度或纤维负荷的详细评估，如瞬时弹性成像等复杂的检测手段。在本研究中，存在几个问题尚未解决。首先，尽管样本量较大，但随访期相对较短，后续还应做较长随访期的研究，期望能更精确地估计风险预测模型的准确性。其次，未能与最近新开发的基于肝脏硬度的HCC风险预测模型进行比较[24]，后者在抗病毒治疗的CHB患者中也显示出比传统模型更高的HCC发展预测性能。
总之，本研究验证了PAGE-B在接受ETV或TDF治疗的西藏地区CHB患者中的适用性，并发现PAGE-B的表现与CU-HCC相当，高于REACH-B，适合在医疗条件较差的西藏地区进行推广，并需要进一步的研究，对接受抗病毒治疗的CHB患者，应建立使用PAGE-B进行HCC监测的策略。
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