季立津 鹿 斌
（复旦大学附属华山医院内分泌科 上海 200040）
泌乳素瘤是最常见的功能性垂体腺瘤，表现为高泌乳素血症及肿瘤占位效应。前者在女性中可引起闭经或月经紊乱、泌乳、停止排卵、不孕；
男性可表现为性功能减退、性欲下降及不育等症状。肿瘤占位效应可侵犯周围组织，导致视力下降、视野缺损等，严重时甚至危及生命。泌乳素瘤首选药物治疗，多巴胺受体激动剂（dopamine agonist，DA）是一线药物，主要包括溴隐亭及卡麦角林，可显著降低泌乳素水平、恢复性腺功能并缩小肿瘤体积［1］。
近年来国外陆续有报道泌乳素瘤患者接受DA治疗后出现冲动控制障碍（impulse control disorders，ICDs），包括性欲亢进、强迫性购物、病理性赌博、强迫进食等。ICDs给患者的工作和生活带来了严重影响，亟需引起临床重视。目前国内缺乏相关的研究报道，内分泌医师对ICDs的临床表现、危险因素、诊断方法、治疗措施等方面缺乏系统认识。因此本文对现有的研究进行综述，以深入了解泌乳素瘤DA治疗相关冲动控制障碍。
ICDs概述ICDs被归为一类精神障碍，在《中国精神疾病障碍与诊断标准（第三版）》（Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD-3）中被定义为“过分强烈的欲望驱使下，采取某些不当行为的精神障碍，这些行为是社会规范所不容或给自己造成危害，其行为目的仅仅在于获得自我心理的满足”［2］。其在帕金森病中已被广泛报道，症状包括强迫性购物、病理性赌博、性欲亢进、偷窃（盗窃癖）、拔头发（拔毛发癖）、刻板动作（重复完成任务，如收集、分类、拆卸和组装物品）等；
核心症状为性欲亢进、强迫性购物、病理性赌博和强迫性进食［3-4］。
ICDs可能的发生机制ICDs发病目前认为可能主要与中脑皮质边缘多巴胺通路的激活有关，该神经元细胞体位于腹侧被盖区，通路投射到边缘系统和额叶皮层。这一通路涉及奖赏机制，当中脑皮质边缘内多巴胺水平增加或多巴胺受体激活后会促进奖赏行为、增加冲动选择［5］。人群研究发现，多巴胺D1受体的基因多态性可能与病理性赌博行为有关；
D2受体基因多态性与执行能力、认知功能有关，D2受体启动子的甲基化水平与赌博行为存在相关性；
D3受体广泛表达于中脑皮质边缘系统，与行为的正反馈机制相关，D3受体的基因多态性与病理性赌博有关［6-8］。
多巴胺受体激动剂包括普拉克索、罗替戈汀、溴隐亭、卡麦角林、培高利特、阿朴吗啡等，主要作用靶点为激活D2和D3受体，而对D1、D4、D5受体的亲和力低。在帕金森病的研究中发现，与D3受体亲和力高的多巴胺受体激动（如普拉克索）发生ICDs的比例更高；
溴隐亭与D2受体亲和力更高，发生ICDs的比例更低［9］。近年来，［11C］-PHNO标记D3受体的PET影像检查发现人群中ICDs的发生及严重程度与腹侧纹状体D3受体的表达下降、多巴胺释放增加有关［10-11］。
泌乳素瘤DA治疗相关ICDs的发生比例及危险因素近年来陆续报道在泌乳素瘤患者中应用多巴胺受体激动剂后出现ICDs，国外研究中发生比例较高，但在国内尚缺乏相关研究，关注度不足。Martinkova等［12］报道了20例接受DA治疗的垂体腺瘤患者，2例男性（11.1%）存在ICDs，其中1例表现为强迫进食与病理性赌博，另1例为性欲亢进。Beccuti等［13］研究发现接受DA治疗的高泌乳素血症、泌乳素瘤或生长激素/泌乳素混合瘤患者与未使用过DA的对照人群相比，任一ICDs及相关行为的发生比例显著升高（52%vs.31%），DA与年龄是ICDs的独立危险因素。Bancos等［14］研究发现在接受DA治疗的77例泌乳素瘤患者中ICDs的比例为24.68%，其中性欲亢进12.99%，病理性赌博6.49%，强迫性购物5.19%，男性泌乳素瘤患者总体ICDs比例显著高于女性（27.7%vs.3.7%），但未发现药物治疗剂量、时间、种类与ICDs的相关性。Celik等［15］的前瞻性研究对25例泌乳素瘤患者经过1年随访，有2例（8%）发生ICDs，均表现为性欲亢进，精神症状量表中部分评分与DA累积剂量有关。Dogansen等［16］研究发现308例泌乳素瘤患者中发生ICDs的比例为17%，以性欲亢进最常见（6.5%），男性患者ICDs的风险较女性增加了2.4倍，但是也未发现DA使用时间、最大剂量、累积剂量与ICDs相关。De Sousa等［17］的多中心研究报道ICDs的发生比例高达61.1%，男性（OR=13.85）、正常性腺功能（OR=7.85）、Hardy肿瘤评分及精神疾病（OR=6.86）是性欲亢进的独立危险因素；
年龄（OR=0.95）是强迫性购物的危险因素。由于患者本身对病情的认识不足、症状隐瞒、专科医师对相关症状询问不足等原因，泌乳素瘤患者DA相关ICDs的实际发生率可能更高［18］。
泌乳素瘤ICDs诊断ICDs的诊断主要根据《精神疾病诊断与统计手册》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）第5版（DSM-V），定义为情绪和行为的自我控制障碍，表现为侵犯他人权利和/或使个人与社会规范或者权威人物发生重大冲突的行为，在帕金森病中的研究较多，建议先用量表进行评估及诊断性筛查，再采用DSM-V标准进行诊断［19］。ICDs常用的问卷有明尼苏达冲动障碍访谈量表（MIDI）、Barratt冲动量表（BIS-11）、帕金森病冲动-强迫障碍问卷（Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson’s Disease，QUIP）［20-21］等。由于问卷受较多主观因素影响，对于ICDs筛查阳性的患者，常须采用电话或门诊的形式进行半结构化访谈作为辅助诊断方法。泌乳素瘤患者中ICDs的诊断目前没有统一标准，现有的研究诊断筛查量表均沿用帕金森病，最常用QUIP-RS分级量表作为ICDs的评价 指 标，BIS-11、MIDI及MIDI改良量表常作为ICDs诊断参考指标［22］。
治疗策略
ICDs的治疗最早于2007年报道了1例女性泌乳素瘤患者在接受每周0.25 mg卡麦角林治疗1年后出现病理性赌博症状，停用卡麦角林后症状得到改善［23］。后续有研究报道［24-26］，高泌乳素血症/泌乳素瘤患者出现ICDs后，冲动行为一般在停用DA后3个月内迅速改善，药物减量后ICDs症状严重程度减轻。目前认为DA使用剂量未必与ICDs相关，因此治疗过程中即使小剂量DA仍有可能导致ICDs发生。使用不同类型DA发生ICDs均有报道，换用DA可能对改善缓解ICDs症状获益不大。因此临床上须结合患者实际情况，综合判断ICDs减量或停药的利弊，选择恰当的减量和停药时机。
严重ICDs的患者需要精神科医师共同协作，可采用联合药物治疗或非药物治疗。对控制冲动有潜在效应的药物包括阿片受体拮抗剂、抗抑郁药、心境稳定剂等［27］。多项RCT证实，阿片受体拮抗剂如羟吗啡酮、纳美芬对病理性赌博症状有改善作用；
5-羟色胺再摄取抑制剂（如氟伏沙明和帕罗西汀）对冲动控制有改善作用［28-29］。非药物治疗包括认知行为疗法（cognitive behavioral therapy，CBT）及深部 脑电刺激术（deep brain stimulation，DBS）等［30］。CBT是一组通过改变思维和行为的方法来改变不良认知，以消除不良情绪和行为的心理治疗方法，有研究报道团体CBT可以有效改善病理性赌博的症状［31］。DBS可以改善帕金森病患者的ICDs症状，13例合并ICDs的帕金森患者接受丘脑核DBS植入3年后，有11例症状缓解并且DA治疗剂量减少超过60%；
另2例患者ICDs症状减轻，仅存在强迫性进食［32］。但是目前联合药物及非药物治疗手段在泌乳素瘤合并ICDs患者中的应用尚未见报道，需要深入研究。
泌乳素瘤的治疗当泌乳素瘤患者用药过程中出现ICDs后，除了针对ICDs的治疗，同时需要对泌乳素瘤原发疾病进行治疗。泌乳素微腺瘤患者如泌乳素水平在正常范围内，可以首先考虑减少溴隐亭或卡麦角林至最小有效量，或停药随访。大腺瘤停药或减药需谨慎，结合泌乳素水平、肿瘤大小等尝试缓慢减量，并密切随访患者泌乳素水平及垂体增强MRI，以防肿瘤增大。如无法减量/停药、或减量/停药后出现肿瘤增大等情况，可采用手术或放疗治疗原发疾病。
结语内分泌界对泌乳素瘤DA治疗相关ICDs的关注较少、认识不足。基于现有研究报道，泌乳素瘤中发生ICDs的比例较高，男性更容易发生。内分泌医师应加强对ICDs的认识并提高警惕，在泌乳素瘤患者接受药物治疗前充分告知ICDs相关的临床症状，以加强患者识别；
治疗随访过程中应重视ICDs症状的筛查评估。对于出现ICDs的患者，应根据病情选择减量或停药处理；
如无法减量或停药，则建议加强学科合作（如神经外科、精神科等），采用手术或放疗治疗泌乳素瘤或可考虑联合精神类药物/非药物治疗，以改善ICDs相关症状。
作者贡献声明季立津文献调研，综述构思、撰写和修订。鹿斌综述指导、修订和审阅。
利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。
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