潘向欧， 张 莉， 侯佳舟， 杜世锁， 曾昭冲， 王斌梁
（复旦大学附属中山医院放疗科，上海 200032）
软组织肉瘤是一类起源于间叶组织的肿瘤，占人体恶性肿瘤的1%[1]。原发性腹膜后软组织肉瘤占软组织肉瘤的10%～15%，发生在横膈以下及盆膈以上的腹膜后腔隙。主要病理类型有脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤等。高发年龄多在50～60岁之间[2-3]。我国每年腹膜后肉瘤新发病例数为9 000～10 000例[4]。对于局限期腹膜后软组织肉瘤病人，根治性手术切除是最有效的治疗方法[5]。但由于肿瘤位置的特殊性，原发性腹膜后软组织肉瘤病人早期多无明显临床症状，大多数病人就诊时已处于中、晚期，因肿瘤过大、累及大血管或重要组织器官，无法手术切除[5-6]。因此，如何提高其手术切除率是临床上亟待解决的重要难题。近年来，随着放射治疗（放疗）技术的进步，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）、中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）等指南均推荐，对于晚期不可行手术切除的原发性腹膜后软组织肉瘤可先行放疗、药物治疗等，再考虑是否可手术切除。本研究分析44例不可手术切除（包括手术切除困难）的原发性腹膜后软组织肉瘤病人经术前放疗后的手术情况，旨在探讨术前放疗对原发性腹膜后肿瘤手术切除的影响，以期改善病人的预后。
一、一般资料
收集我科2017年5月至2022年2月行放疗的原发性腹膜后软组织肉瘤病人，共纳入44例。纳入标准如下。①组织学证实为软组织肉瘤。②肿瘤位于横膈以下及盆膈以上的腹膜后腔隙。③年龄＞18岁。④经软组织肿瘤多学科团队讨论，CT、MRI或PET/CT等影像学评估确认无安全外科边界 （毗邻重要大血管、神经、骨骼等组织），无法完整手术切除（包括手术切除困难）[7]。⑤肝肾功能正常，无明显骨髓抑制，即白细胞数≥2.5×109/L，血小板计数≥80×109/L；
胆红素＜参考上限的2倍；
且计算肌酐清除率≥50 mL/min，对侧肾脏功能正常。心功能≤美国纽约心脏病协会分级2级。⑥妊娠检验呈阴性，放疗前、后无生育计划。⑦既往无腹部或盆腔放疗病史。⑧无明显放疗禁忌证。⑨自愿同意接受术前放疗。
排除标准如下。①合并其他恶性肿瘤；
②以下病理类型：胃肠道间质瘤、横纹肌肉瘤、原始神经外胚层肿瘤、小圆细胞肉瘤、尤文肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肉瘤样癌；
③内脏肉瘤，如肾脏、子宫、前列腺、肠或其系膜的肉瘤；
④合并严重的内科疾病或恶病质；
⑤无完整的随访数据。
二、研究方法
采用调强放疗 （intensity modulated radiation therapy,IMRT）或螺旋断层放疗（tomotherapy，TOMO）技术进行术前放疗。放疗靶区范围如下。大体肿瘤靶区（gross tumor volume,GTV），即体检和影像学检查显示的大体肿瘤。临床肿瘤靶区 （clinical target volume,CTV）为GTV向四周各扩1.5 cm的边界，某些解剖屏障及重要器官可调整0.5 cm。计划肿瘤靶区（planning target volume,PTV）一般在 CTV基础上，再外扩0.2～0.5 cm。一般照射剂量为95%的PTV 4 500～5 425 Gy，每日1次，每次照射 1.8～2.17 Gy，每周 5 次，25～28 次。
放疗完成 30、60、90 d及半年后，再次行影像学检查。如放疗后，经评估肿瘤可手术切除，则手术至少应在放疗结束4～6周后才施行。采用实体瘤疗效评价标准[response evaluation criteria in solid tumor,RECIST（1.1 版）]评估治疗效果[8]，测量瘤体大小变化及与邻近重要血管、神经及组织结构的关系，再评估是否行手术切除。具体评价标准如下。完全缓解 （complete response,CR）：所有目标肿瘤病灶完全消失；
部分缓解（partial response,PR）：所有测量目标病灶的直径总和缩小≥30%；
疾病进展（progressive disease,PD）：以所有测量的目标病灶直径之和的最小值为参照，直径总和相对增加≥20%，或出现新病灶；
疾病稳定（stable disease，SD）：介于 PR 与 PD 之间。
三、随访
随访时间截至2022年8月。采用门诊复查或电话随访。记录放疗后的不良反应。随访的主要终点是手术转化率，次要终点为肿瘤对放疗的反应（根据RECIST 1.1版评价标准）及病人1年、3年总生存率。生存期从放疗结束之日起开始计算。治疗的不良反应按照常见不良反应事件评价标准（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）5.0版进行评估。
四、统计学分析
采用SPSS 26.0统计学软件进行分析。计量资料以中位值表示，计数资料以绝对数及相对数进行表述和统计分析。生存分析采用Kaplan-Meier生存曲线。以P＜0.05为差异有统计学意义。
一、一般资料和病理检查结果
本研究随访的病人共44例，男25例，女19例。中位年龄56岁。按照美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer,AJCC）第8版腹膜后软组织肉瘤的分期，病理分期Ⅰb期6例，Ⅱ期2例，Ⅲ期21例，Ⅳ期15例。病理类型以脂肪肉瘤、孤立性纤维瘤、纤维肉瘤和平滑肌肉瘤为主，详细病理类型见表1。
表1 病理类型
二、放疗疗效评估
44例病人中，行IMRT 30例，占68.2%；
TOMO治疗14例，占31.8%。所有病人均顺利完成原定的放疗计划。PR为12例，SD为26例，PD为6例。客观缓解率为27.3%（12/44）；
疾病控制率为86.4%（38/44）。放疗常见不良反应包括腹泻、腹痛、胃部不适（恶心、呕吐等）、白细胞减少、贫血、发热、放射性肝损伤（转氨酶升高）（见表2）。治疗不良反应均为1～2级。未有≥3级严重不良反应发生。对症处理后，均明显好转。
表2 放疗不良反应
三、手术及生存情况
放疗后，行手术切除的共26例，手术转化率为59.1%（26/44）。
中位随访时间为 24（6～64）个月，共8例发生死亡，死亡原因为腹盆腔转移、肺转移、肝转移及多功能脏器衰竭等。统计学分析表明，1年总生存率为93%，3年总生存率为72%。总生存曲线见图1。
图1 病人总体生存曲线
腹膜后软组织肉瘤位于腹膜后腔隙，其位置较深，且组织疏松。因此，原发性腹膜后软组织肉瘤病人就诊时，往往肿瘤体积已相当大，且其易侵犯肾周、腹主动脉等周围重要血管和组织器官，给手术切除带来困难[9]。完整手术切除率低、术后复发转移等是影响病人预后的重要因素[10]。本研究通过回顾我院44例不可切除的原发性腹膜后软组织肉瘤病人发现，这类病人行术前放疗后，可提高肿瘤的手术切除率。
回顾性研究表明，术前放疗可使肿瘤体积缩小，降低手术切除的难度，为肿瘤完整手术切除创造机会[11]。且术前放疗提高原发性腹膜后肉瘤的R0、R1切除率。同时可杀灭亚临床灶，减少手术操作过程中可能造成的肿瘤细胞种植或播散的风险。Roohani等[12]提出，接受术前放疗的原发性腹膜后肉瘤病人，其局部控制率更高。Salerno等[13]研究发现，腹膜后肿瘤术前放疗效果优于术后放疗，因此建议腹膜后肉瘤病人优先考虑术前放疗。一项纳入9 068例原发性腹膜后软组织肉瘤病人的大型病例对照研究发现，与未放疗组相比，术前放疗或术后放疗均可使病人生存获益。术前放疗组与未放疗组的5年生存率分别为62%、54%，中位生存期分别为110个月、66个月；
而术后放疗组、未放疗组的5年生存率分别为60%、52%，中位生存期分别为89个月、64个月[14]。另一项前瞻性随机Ⅱ期单中心临床研究表明，对于可切除或边缘潜在可切除的原发性腹膜后软组织肉瘤病人，术前接受新辅助质子放疗或新辅助碳离子放疗（39 Gy/13 Fx）后局部控制率更高[15]。Callegaro等[10]研究表明，对于原发性高分化脂肪肉瘤和肿瘤病理分级为G1-2的去分化脂肪肉瘤病人，术前放疗可获得较好的腹部无复发生存。
与此不同的是，一项在欧美13个国家31个医疗研究中心开展的开放标签、随机对照的Ⅲ期临床研究—STRASS（EORTC62092）研究则发现，与单纯手术相比，新辅助放疗未能提高原发性腹膜后肉瘤病人的局部控制率和总生存率，不能作为所有腹膜后肉瘤病人的常规推荐[16]。但术前放疗可减少低级别原发性腹膜后肉瘤病人的局部复发风险，如脂肪肉瘤和低级别去分化腹膜后肉瘤，而平滑肌肉瘤和高级别腹膜后肉瘤病人并未从术前放疗中获益[16]。由于该研究入组的对象是适合放疗的可切除原发性腹膜后肉瘤病人，且各亚组病人数量有限。因此，其研究结果仅适用于符合该研究纳入标准的病人。本研究入组的是不可手术切除的原发性腹膜后软组织肉瘤病人的转化放疗，与STRASS（EORTC62092）研究的病人有明显不同。本研究发现，不可手术切除的腹膜后肉瘤病人，行术前放疗可提高手术转化率，并可能改善预后。
综上所述，术前放疗可提高切除困难或不可切除的原发性腹膜后软组织肉瘤的完整切除率，是切除困难或不可手术切除腹膜后肉瘤转化治疗的有效方法之一。当然，本研究也存在一定的不足，如病例数有限，未对病人的远期预后进行充足的随访研究，需后续完善随访，并有待未来前瞻随机多中心临床研究的进一步深入。
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