吕 媛，陈天君，孙忠民，朱 柏
(1.西安交通大学第一附属医院药学部，西安 710061；
2.西安交通大学第一附属医院呼吸内科，西安 710061)
机械通气是治疗重症监护室(ICU)呼吸衰竭患者的重要方法，但延长机械通气时间会升高并发症发病率并增加治疗费用[1-2]。机械通气撤机是退出通气支持的过程，在首次自主呼吸试验(SBT)后，约70%的气管插管机械通气患者能够呼吸机撤机成功，其余30%可归为呼吸机撤机困难患者[3-4]。呼吸机撤机困难患者的死亡率高于易撤机患者，因为撤机困难患者合并症更多，机械通气时间延长提高了患者并发症发病风险。炎症、脱垂肺泡重新聚集等因素可导致撤机时间延长，从而促进细胞因子释放和中性粒细胞激活，中性粒细胞可渗出到间质空间和气道而引发机械、气体交换缺陷，阻碍肺损伤的治疗[5-6]。吸入布地奈德与甲泼尼龙对慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)急性加重期肺部炎症具有相似的抑制作用，但不良反应更少[7]。因此，本研究的目的在于评价吸入布地奈德对COPD急性加重期有创机械通气患者呼吸机撤机的影响。
1.1 资料来源
选取2019年6月至2021年12月于我院呼吸科ICU进行有创机械通气的COPD呼吸机撤机困难患者270例。诊断标准：根据“慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)”[8]中的标准对COPD进行诊断。纳入标准：(1)在ICU治疗的有创机械通气患者；
(2)年龄≥18岁；
(3)符合上述COPD诊断标准，且处于急性加重期；
(4)呼吸机撤机困难(指患者需要3次SBT或从第1次SBT开始7 d后才能成功撤机)[9]。排除标准：插管时间≥21 d者；
支气管扩张、脓毒症或全身炎症反应综合征者；
心力衰竭、多器官系统功能障碍、胸腔积液、呼吸机相关肺炎者。选取同期在我院体检的100例健康者为健康组。本研究经过我院伦理委员会批准，研究对象或家属均签署知情同意书。将270例患者根据随机数字表法分为布地奈德组、对照组，每组135例。布地奈德组、对照组与健康组患者年龄、性别和体重指数等资料具有可比性；
布地奈德组与对照组治疗前的ICU住院时间、治疗前机械通气时间、急性生理学和慢性健康评估Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分、合并症及机械通气指征等资料具有可比性，见表1。
表1 布地奈德组、对照组与健康组研究对象基线特征比较
1.2 方法
所有患者均进行常规治疗，包括氧疗、纠正内环境紊乱、补液和营养支持等；
根据《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》[10]进行抗感染治疗。布地奈德组患者同时给予布地奈德雾化治疗，治疗时在雾化器中加入0.9%氯化钠注射液2 mL和吸入用布地奈德混悬液(规格：2 mL∶ 1 mg)0.5 mg，进行氧气驱动，氧流量为6～8 L/min，雾化时间10 min/次，每12 h雾化1次，喷射雾化器与呼吸机回路连接，连续吸入7 d。如果患者在7 d内呼吸机撤机，则停止吸入布地奈德。所有患者在入院后均口服泼尼松龙片(规格：5 mg)30 mg，1日1次，连续服用7 d。
1.3 观察指标
比较布地奈德组与对照组患者的呼吸机撤机时间、机械通气时间、ICU住院时间、重新插管患者比例及撤机后应用无创通气(NIV)患者比例。比较布地奈德组与对照组患者基线期，治疗第1、3、5日的呼吸机压力和肺动态顺应性。比较布地奈德组、对照组与健康组研究对象基线期，治疗第1、3、5日的支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞因子浓度，包括重组人趋化因子8(CXCL-8)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素1β(IL-1β)。肺动态顺应性=潮气量/(气道峰压-呼气末正压)。采用酶联免疫吸附试验检测CXCL-8、IL-6、TNF-α和IL-1β水平。
1.4 统计学方法
2.1 治疗指标水平比较
布地奈德组患者的呼吸机撤机时间、机械通气时间和ICU住院时间较对照组显著缩短，差异有统计学意义(P<0.001)；
布地奈德组有20例患者(占14.8%)重新插管，对照组有51例患者(占37.8%)重新插管，布地奈德组重新插管患者比例更低，差异有统计学意义(P<0.001)，见表2。
表2 布地奈德组、对照组患者治疗指标水平比较
2.2 呼吸机压力、肺动态顺应性比较
布地奈德组患者在治疗第3、5日的呼吸机压力较对照组显著降低，差异有统计学意义(P<0.001)；
布地奈德组患者在治疗第3、5日的肺动态顺应性较对照组显著升高，差异有统计学意义(P<0.001)，见表3。
表3 布地奈德组、对照组患者呼吸机压力、肺动态顺应性比较
2.3 炎症因子水平比较
布地奈德组患者的CXCL-8水平随着时间的进展逐渐降低(F=656.486，P<0.001)。与健康组比较，布地奈德组和对照组患者基线期，治疗第1、3和5日的CXCL-8水平显著升高，差异均有统计学意义(P<0.001)；
与对照组比较，布地奈德组患者治疗第3、5日的CXCL-8水平显著降低，差异有统计学意义(P<0.001)，见表4。布地奈德组患者的IL-6水平随着时间的进展逐渐降低(F=202.621，P<0.001)。与健康组比较，布地奈德组和对照组患者基线期，治疗第1、3和5日的IL-6水平显著升高，差异均有统计学意义(P<0.001)；
与对照组比较，布地奈德组患者治疗第3、5日的IL-6水平显著降低，差异有统计学意义(P<0.001)，见表4。布地奈德组与对照组患者治疗第1日、治疗第3日、治疗第5日的TNF-α、IL-1β水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。
表4 布地奈德组、对照组和健康组研究对象治疗前后炎症因子水平比较
布地奈德是高效的吸入皮质类固醇，具有较强的糖皮质激素活性和较弱的盐皮质激素活性。皮质激素样作用由存在于所有细胞类型细胞质中的糖皮质激素受体介导[11]。布地奈德对糖皮质激素受体的亲和力较高，能被快速吸收至气道黏膜，使得布地奈德成为良好的气道内吸入抗炎药，系统吸收可忽略不计。雾化吸入布地奈德可诱导局部抗流感活性，同时最小化全身效应。研究结果表明，雾化吸入布地奈德治疗的COPD急性加重期患者与口服泼尼松龙治疗的患者相比，皮质类固醇不良反应相关的生化标志物水平明显降低[12-13]。
本研究中，雾化吸入布地奈德降低了患者CXCL8和IL-6的表达，但不降低TNF-α和IL-1β的表达。CXCL8、IL-6、TNF-α和IL-1β都是典型的炎症细胞因子，功能略有不同。CXCL8由巨噬细胞和结构细胞释放，是对损伤和病原体相关分子模式的先天免疫反应的一部分，其招募中性粒细胞并增强巨噬细胞吞噬功能。布地奈德降低支气管肺泡灌洗液CXCL-8水平是支气管肺泡灌洗液中性粒细胞减少的原因。IL-6是一种急性期细胞因子，可激活B细胞和T细胞，在Th17细胞的生成中具有特殊作用。同样与中性粒细胞募集、激活以及Th17分化相关的IL-1β和TNF-α(一种与Treg功能和感染反应相关的急性期介质)不受布地奈德的影响。这反映了参与这些介质表达的调节机制的差异，以及激活的糖皮质激素受体靶向特定细胞类型的能力[14-16]。
本研究中，一旦患者呼吸机撤机成功，布地奈德立即停止使用。这是为了在发挥机械通气期间雾化吸入布地奈德对呼吸机撤机过程促进作用的同时，减轻布地奈德的不良反应，降低患者肾上腺功能不全的发生风险。另外，雾化吸入布地奈德的优势之一是能提供局部抗炎活性，同时最大限度地减少对系统的不良影响[17-18]。本研究中，患者吸入布地奈德的同时也应用肾上腺皮质类固醇药物进行治疗。表明局部给药到肺部可以增强全身给药的效果，这一作用可能是通过到达全身药物无法到达的受体，或者通过获得更高的局部药物浓度实现的。因此，雾化吸入布地奈德会加速缓解急性期和机械通气期间发生的炎症过程，并通过降低气道阻力和改善肺顺应性来促进患者呼吸机撤机。
即使具有正常肺的健康者采用大潮气量通气也会发生呼吸机诱导的肺损伤，导致通透性肺水肿增加和循环血浆细胞因子升高。这些循环细胞因子会对内皮细胞的通透性产生不利影响，并吸引其他免疫细胞到损伤部位，加剧损伤的严重程度[19]。通过抑制气道炎症细胞释放细胞因子，布地奈德可以限制肺损伤的严重程度并加快其消退。雾化吸入布地奈德打破了插管患者出现的感染恶性循环，并促进了呼吸机撤机。研究结果表明，拔管后给予布地奈德可有效降低成人再次插管和呼吸窘迫的发生率[20]。
综上所述，雾化吸入布地奈德缩短了在ICU接受有创机械通气治疗的COPD急性加重期患者的呼吸机撤机时间，患者肺泡灌洗液中CXCL-8和IL-6的表达降低，肺动力和呼吸机指标显著改善。
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