刘伟伟
内黄县人民医院(河南 安阳 456300)
动脉导管未闭(patent ductus arteriosus,PDA)是极低出生体质量早产儿死亡的主要原因之一[1]。调查显示,60%～70%PDA早产儿需要接受内科或外科治疗[1]。给予PDA患儿环加氧酶抑制剂,如布洛芬或吲哚美辛是内科治疗的标准方法,通过抑制环加氧酶、产生前列腺素E1、E2来促进动脉导管闭合[2]。但目前内科治疗PDA的失败率高,部分患者最终需接受外科治疗[3]。寻找有效的生物学指标预测PDA治疗效果对指导治疗和选择治疗方式意义重大。体外研究证实,血小板引发的导管封闭和血管重塑是PDA闭合的重要机制[4],因此血液中血小板计数水平可能影响PDA封闭效果,故本研究观察血小板计数对PDA极低出生体重儿布洛芬治疗失败的影响,为临床预测PDA治疗结果提供依据。
1.1研究对象 选取2017年5月30日至2020年5月30日在我院出生且接受布洛芬治疗的PDA早产儿。纳入标准:患儿母亲在我院接受常规孕检及生产;符合PDA诊断标准;胎龄<37周;体质量<1500g;资料完整;患儿家属了解研究内容并同意参加研究;均行床旁心电图和超声检查,符合布洛芬干预标准。排除标准:凝血功能异常、先天畸形、对布洛芬过敏者、脑出血、高胆红素血症、染色体疾病、肠穿孔、坏死性肠炎、其他先天性心脏病等。共纳入200例患儿,男120例,女80例,胎龄28～36周,平均(31.9±2.5)周,出生体质量(1304±425)g,剖宫产109例,经阴道分娩91例。
1.2治疗方法 患儿均接受布洛芬口服或鼻饲(布洛芬混悬剂,上海强生制药,产品编号C12200001630,规格:100ml),第一疗程:第1天10mg/kg、第2及3天5mg/kg,治疗48～72h复查床旁超声及心动图,若动脉导管未关闭,则接受第二疗程布洛芬治疗,药物剂量及使用方法同第一疗程。治疗48～72h复查床旁超声及心动图,观察动脉导管关闭情况。
1.3治疗失败及PDA诊断标准 使用床旁超声心动图仪观察动脉导管分流方向、动脉导管最小内径、左心房和主动脉根(LA/Ao)比率、测量大脑前动脉阻力指数。PDA定义为LA/Ao≥1.0、存在左向右分流、大脑前动脉舒张末期血流减少、脑超声检查的阻力指数≥0.85、动脉导管最小内径≥1.5mm。治疗失败定义为两个疗程治疗后动脉导管均未闭合。
1.4检测方法 于第一、二疗程前24h分别采集患儿外周静脉血3ml,采用血常规检测仪检测血常规,记录血小板计数。每个样本检测3次取平均值。
1.5观察指标 收集患儿一般资料(性别、胎龄、生产方式、血小板计数、体质量、母亲合并症、新生儿临床危险指数评分)、动脉导管资料(LA/Ao、动脉导管两端压差、左肺动脉舒张期流速、动脉导管直径)、治疗情况(出生至布洛芬治疗时间、糖皮质激素使用情况、呼吸支持)、患儿合并症(呼吸窘迫综合征、感染、贫血)、围生期并发症(窒息、胎膜早破、羊水减少、胎盘早剥)。观察血小板计数与PDA极低出生体重儿布洛芬治疗失败的相关性,并分析治疗失败的影响因素。使用ROC曲线观察血小板计数对治疗失败的预测价值。
1.6统计学处理 对所得数据使用SPSS 25.0分析统计,符合正态分布的定量资料使用均数±标准差表示,如胎龄、出生体质量等,使用独立样本t检验,定性资料比较使用χ2检验,多因素Logistic回归分析被用于观察治疗失败的影响因素,ROC曲线观察血小板计数对治疗失败的预测价值,约登指数被用于确定血小板计数截断值,P<0.05为差异有统计学意义。
2.1治疗失败的发生率 200例患儿中,布洛芬治疗第一疗程PDA关闭104例,失败96例,第二疗程关闭46例,失败50例。50例两个疗程治疗均失败患儿中,9例动脉导管闭合后重新开放,36例接受外科干预,4例患儿死亡,10例患儿出院时动脉导管仍未闭合。
2.2PDA治疗失败和成功患儿资料 PDA治疗失败患儿胎龄、出生体质量、第二疗程前血小板计数小于治疗成功患儿,动脉导管两端压差、宫内窘迫、窒息史、母亲子痫、合并感染、呼吸支持、新生儿临床危险指数>5分比例、LA/Ao>1.4比例高于治疗成功患儿,出生至布洛芬治疗时间长于治疗成功患儿,差异有统计学意义(P<0.05)。两组患儿第一疗程前血小板计数、性别、剖宫产比例、胎膜早破、羊水减少、胎盘早剥、产前使用糖皮质激素、母亲妊娠期糖尿病、妊娠高血压、合并呼吸窘迫综合征、合并贫血、动脉导管直径、左肺动脉舒张期流速差异无统计学意义(P>0.05),表1。
2.3布洛芬治疗PDA失败的多因素分析 将单因素分析中存在统计学差异指标纳入Logistic多因素回归分析:合并呼吸窘迫综合征、第二疗程前血小板计数、新生儿临床危险指数评分、动脉导管两端压差、呼吸支持、合并感染是PDA治疗失败的独立影响因素(P<0.05),表2。
2.4第二疗程前血小板计数对PDA治疗失败诊断效能 ROC曲线结果显示,第二疗程前血小板计数对PDA治疗失败具有预测价值(P=0.005),AUC为0.75,截断值为238.9×109/L,特异度为68.4%,灵敏度为74.6%,见图1。
表1 PDA治疗失败和成功患儿资料比较
表2 PDA治疗失败的影响因素
图1 第二疗程前血小板计数预测PDA治疗失败的ROC曲线
PDA发生机制复杂,研究证实其发生与多种合并疾病有关,如左心室容量超负荷、肺水肿、肺顺应性受损等[5]。布洛芬是治疗早产儿PDA的标准药物之一。布洛芬治疗后60%～80%患儿PDA封闭,其在PDA早产儿中安全性以及疗效已经被大量临床研究证实[6],因此本研究选择布洛芬作为治疗药物。研究显示,布洛芬第一疗程治疗后,第二疗程PDA关闭率仍较高[7],因此本研究将布洛芬治疗PDA失败定义为两次疗程结束后PDA仍未关闭。本研究结果显示,布洛芬治疗第一疗程PDA关闭率为52.0%,第二疗程关闭率为47.9%,证实布洛芬治疗胎龄小于37周且体质量小于1500g的PDA患儿效果显著,与既往研究结果相符[2]。
已有大量研究证实血小板计数与PDA发生有关[8],Kulkarni等[8]研究证实,早产儿出生后24小时内血小板计数可用于预测PDA的发生。Du等[9]研究也认为出生后24小时内新生儿血小板计数减少可能增加早产儿PDA发生风险。一项Meta分析指出,早期血小板计数与早产儿PDA发生存在微小但显著的相关性[10]。体外研究也证实了血小板在PDA封闭中发挥重要作用[4],但临床研究中血小板对PDA治疗的影响结果并不统一。Murphy等[11]研究显示,布洛芬治疗前血小板计数与出生体质量<1500g早产儿药物处理的PDA效果无相关性,认为PDA闭合不受血小板影响。而Kahvecioglu等[12]研究认为,患儿入院后血小板功能障碍与PDA闭合显著相关。研究结果的差异可能与血小板计数采集时间有关,既往研究多观察布洛芬治疗前血小板计数对PDA治疗效果的影响[11],而本研究采集了不同疗程治疗前血小板计数,观察不同疗程前血小板计数对治疗效果的影响,结果显示,PDA治疗失败患儿第二疗程前血小板计数小于治疗成功患儿(P<0.05),但两组患儿第一疗程前血小板计数差异不大,提示第二疗程前血小板计数与PDA治疗效果相关。排除混杂因素后,多因素分析证实,第二疗程前血小板计数是PDA治疗失败的独立危险因素,且第二疗程前血小板计数预测PDA治疗失败的AUC为0.75,特异度为68.4%,灵敏度为74.6%,提示第二疗程前血小板计数对PDA治疗失败具有较高预测价值,可用于临床筛选布洛芬治疗PDA失败的高危患儿。Sallmon等[13]研究中也证实布洛芬首次治疗前血小板计数与PDA治疗效果无关,而第二疗程前血小板计数与PDA治疗失败显著相关,本研究结果与之相符。本研究还证实,合并呼吸窘迫综合征、新生儿临床危险指数评分、动脉导管两端压差、呼吸支持、合并感染是PDA治疗失败的独立影响因素,与既往研究结果相符[11,14]。
综上,布洛芬第二疗程前血小板计数降低与PDA治疗失败有关,可用于预测PDA治疗结果。
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