闫 涛
（天津市环湖医院，天津 300350）
生物源性的脑损害称为脑炎，由免疫系统对中枢神经系统抗原产生免疫反应而导致的脑损害，称为自身免疫性脑炎（AE），其发现是过去10年神经学最关注的事件之一［1］。AE是一种异质性脑炎综合征，通常包括两大类：典型的副肿瘤脑炎，与肿瘤神经自身抗体相关；
新型的AE，与神经元表面或突触抗原的自身抗体相关［2-3］。
自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎被发现以来［4］，一系列抗神经元细胞表面或者突触蛋白的自身抗体被陆续发现［5］。抗NMDAR脑炎是最常见的自身免疫性脑炎之一［6］，约占AE患者的80%，主要影响儿童和年轻人，尤其是女性［7］。急性期可能非常严重，病死率约为5%，约15%的患者复发［8］。一旦确诊抗NMDAR脑炎，应立即开展治疗［9］，包括免疫治疗、癫痫发作和精神症状的对症治疗、支持治疗、康复治疗，合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗。以激素、免疫球蛋白、血浆置换为主的一线免疫治疗是首要治疗手段，约50%的抗NMDAR脑炎患者经早期一线免疫治疗病情可有所好转［10］。对治疗后临床症状仍未改善的患者，则需予以利妥昔单抗、环磷酰胺为主的二线免疫治疗［7］。免疫治疗效果不佳者可尝试新的治疗方法。本文参阅相关文献，就抗NMDAR脑炎治疗的临床研究进展做一综述，供临床参考。
难治性抗NMDAR脑炎是临床的一个巨大挑战，病死率较高。Sveinsson等［11］描述了1例26岁患有极严重难治性抗NMDAR脑炎的女性患者的治疗过程。该患者经过利妥昔单抗、双侧卵巢切除术、重复大剂量甲泼尼龙冲击和血浆置换后，病情并未改善。该患者又反复接受环磷酰胺、托珠单抗（白细胞介素-6抑制剂）和硼替佐米（血浆细胞消耗药物）的治疗，最终在重症监护室治疗204 d后病情缓解。虽然她的认知功能仍受到影响，并且神经损伤标志物NFL（神经丝光）仍处于中高水平，但脑萎缩已部分好转，病情逐渐改善。
只有在使用利妥昔单抗治疗约1～3个月后未能充分改善的最难治性患者，才应考虑升级为静脉注射托珠单抗。当患者体重<30 kg时，每次给予托珠单抗12 mg/kg；
当患者体重≥30 kg时，每次给予托珠单抗8 mg/kg（单次最大量为800 mg），均为每月给药1次，需持续使用6个月或更长时间。
Lee等［12］分析了由畸胎瘤切除（teratoma removal）、类固醇（steroid）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、利妥昔单抗（rituximab）和托珠单抗（tocilizumab）组成的联合免疫治疗方案（TSIRT）的疗效。该研究记录了接受抗NMDAR脑炎治疗的78例患者，每个时间点的治疗方案分为SI（类固醇+静脉注射免疫球蛋白），SIR（类固醇+静脉注射免疫球蛋白+利妥昔单抗），SIRT（类固醇+静脉注射免疫球蛋白+利妥昔单抗+托珠单抗）加/不加畸胎瘤切除（T）。在线性混合模型分析中，使用SIRT方案在降低病例评分方面比SIR或SI方案更有效。与在1个月内使用其他方案或将畸胎瘤延迟切除1个月以上的患者相比，在发病后1个月内完成TSIRT方案可使病例评分和改良Rankin评分更好。由此得出结论，早期应用由TSIRT组成的联合免疫治疗抗NMDAR脑炎的疗果更好。
托珠单抗是免疫球蛋白IgG1亚型的重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体［13］，可以特异性结合可溶性及膜结合的IL-6受体（sIL-6R和mIL-6R），并抑制sIL-6R和mIL-6R介导的信号传导，抑制B细胞活化和细胞毒性T细胞分化，产生IL-17的Th17细胞增殖以及促进调节性T细胞分化［14］。IL-6是一个多功能细胞因子，由多种类型的细胞产生，其具有局部的旁分泌功能，可以调节全身的生理和病理过程，如诱导分泌免疫球蛋白和肝脏急性反应蛋白，刺激红细胞生成［15］。浆细胞需要IL-6才能存活，而托珠单抗可以耗尽IL-6介导的浆细胞存活。因此，同时使用SIRT方案可能会使每个药物之间产生协同作用，从而全面抑制激活的自身免疫级联反应［16］。
Turnbull等［17］报道，1例女性患者因出现上肢癫痫样活动被收入急诊治疗。治疗第6日，血清中的NMDAR受体检测为阳性，脑脊液中抗NMDAR滴度为1∶128，确诊为抗NMDAR脑炎。该患者病情因躁动加剧、精神病发作、癫痫发作、肌张力障碍和伴有阵发性交感神经亢进而变得复杂，于第13日入重症监护室治疗。该患者接受了一线治疗，包括甲基强的松龙（静脉注射1 000 mg/d，持续5 d）、人免疫球蛋白（每日静脉注射2 g/kg，持续10 d）和血浆置换（持续10 d）。然后每周使用375 mg/m2的利妥昔单抗。由于治疗效果未达到预期，在咨询了血液学和药理学等专家后，选择使用硼替佐米进行下一步治疗。在患者住院的第40日、第43日、第47日和第50日皮下注射硼替佐米，剂量为1.3 mg/m2。随着硼替佐米的使用，患者病情改善显著，在第55日停用镇静剂，随后转出ICU，于第70日出院。在出院后第35日的随访中，她继续表现出认知改善，蒙特利尔认知评估（MOCA）为20/30。随访3个月后，脑脊液中抗NMDAR滴度降至1∶64。在难治性自身免疫疾病的情况下，抗体反应可能由长寿命浆细胞介导。由于这些细胞不表达利妥昔单抗靶向的细胞表面CD20抗原，因此其对传统免疫抑制疗法（如B细胞去除疗法）没有反应，但可能对蛋白酶体抑制剂敏感，这可能是硼替佐米有效的原因。
Shin等［18］连续记录了抗NMDAR脑炎患者：所有患者均接受过一线免疫治疗［静脉注射甲泼尼龙（IVMP）和静脉用免疫球蛋白（IVIG）加或不加血浆置换］；
然后进行二线免疫治疗（利妥昔单抗加或不加环磷酰胺）；
接着使用托珠单抗治疗，因意识不清和其他症状而卧床至少3个月；
并且依据改良的Rankin量表（mRS）评分，病情没有改善。对这些严重难治性抗NMDAR脑炎的患者给予硼替佐米治疗，一个治疗周期约为2周+10 d，具体方法为：每个周期首先皮下注射1.3 mg/m2硼替佐米，再静脉注射20 mg地塞米松，每周2次，持续2周，再间歇10 d。在硼替佐米治疗期间，所有患者每日均接受伐昔洛韦和复方磺胺甲恶唑的治疗。其中2例对硼替佐米反应有限的患者接受了CyBorD方案，该方案包括每周静脉注射300 mg/m2环磷酰胺、皮下注射1.5 mg/m2硼替佐米，以及静脉注射40 mg地塞米松。在硼替佐米连续治疗2个周期后，检查血清和脑脊液中的抗NMDAR滴度。硼替佐米的治疗时间为5个月。在此期间，3例患者的意识水平有所改善，半数患者的脑脊液中抗NMDAR滴度降低，所有患者的运动症状都有所改善，自主神经功能障碍的患者病情也有好转。在对其中4例患者的8个月随访中，3例患者的意识进一步改善。其中2例患者能够识别和回应其护理者，遵循简单的命令，说出简单的话，并表现出微笑和皱眉等情绪反应。另1例患者的刻板动作和僵硬程度进一步降低。
泛素蛋白酶体通道对调节特异蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用，以维持细胞内稳态［19］。而26S蛋白酶体是泛素介导的蛋白质降解的中心蛋白酶，在细胞稳态中发挥重要作用，是治疗神经退行性疾病药物和自身免疫性疾病药物开发的重要靶标。其中，已经批准用于临床的药物包括硼替佐米。硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体的可逆抑制剂［9］。靶向蛋白水解会影响细胞内多级信号级联反应，这种对正常稳态机制的破坏会导致细胞的死亡，而26S蛋白酶体抑制剂硼替佐米可阻止这种靶向蛋白水解［20］。并且，硼替佐米可以抑制核因子jB信号通路，抑制促炎细胞因子的诱导活化，增殖T细胞凋亡，这些都有助于临床症状的改善［21］。
硼替佐米用于治疗难治性抗体介导的自身免疫性疾病［22］，如系统性红斑狼疮、血小板减少性紫癜和视神经脊髓炎等，已显示出良好的疗效［23］。因此，要对硼替佐米治疗抗NMDAR脑炎，这种自身免疫性疾病寄予厚望。
Zhang等［24］评估蛋白A免疫吸附（IA）治疗对静脉注射甲泼尼龙（IVMP）和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）耐药的抗NMDAR脑炎的有效性和安全性。
10例诊断为抗NMDAR脑炎的患者被纳入前瞻性单中心队列研究，平均年龄（26.9±10.3）岁，其中5例患者为女性。IA前80%的病例被定义为严重脑炎（mRS评分≥4），所有患者的脑脊液抗NMDAR检测呈阳性，3例女性患者患有卵巢畸胎瘤。非肿瘤组和肿瘤组之间的抗NMDAR滴度没有差异。在临床表现方面，10例患者有行为和精神障碍，8例患者有癫痫发作和意识障碍，6例患者有不自主运动，5例患者以行为和精神障碍为首发症状，3例患者以癫痫发作为首发症状。
3例卵巢畸胎瘤患者行肿瘤切除术。所有患者均接受了一个疗程的IVMP和一个疗程的IVIG治疗。IVMP的用量为：1 000 mg/d，持续5 d；
500 mg/d，持续3 d；
250 mg/d，持续2 d；
125 mg/d，持续1 d。IVIG的用量为：每日400 mg/kg，持续5 d。
接受上述治疗后无效的患者，开始3～7个疗程的IA治疗，1个疗程内约有3 000～5 400 ml血浆再生，这表明患者的血浆容量增加了1.5～2.7倍。首次IA治疗前1周，最后一次IA治疗后1周以及随访时，记录mRS评分，检测血清和脑脊液的抗NMDAR抗体，同时还进行了脑核磁共振成像和脑电图检查。
将mRS评分降低≥1定义为临床改善。IA治疗后，所有患者进行3～6个月随访，均表现出临床改善，即在IA治疗后mRS评分下降≥1。随访时mRS评分中位数降至1。其中2例患者完全缓解，mRS评分为0。
治疗严重抗NMDAR脑炎，缺乏快速有效的策略，目前治疗目标多拟定为减少疾病持续时间和减少住院时间。蛋白A是一种葡萄球菌细胞壁抗原［25］，具有高度生物亲和力，其氨基末端的Fc结合区可特异性地与血浆中免疫球蛋白（IgA、IgG及IgM）的Fc段结合，可以从血清中去除IgG自身抗体（包括IgG1和IgG4）和免疫复合物［26］。因为，抗NMDAR脑炎的致病性自身抗体主要是IgG1和IgG4。所以，与静脉注射甲泼尼龙和免疫球蛋白相比，蛋白A免疫吸附能直接清除致病性抗体，并能加速身体恢复［27］。
Dou等［28］回顾性研究包括8例3～12岁患有难治性抗NMDAR脑炎的中国儿童。这些患儿均符合以下纳入标准：①患儿符合抗NMDAR脑炎的诊断标准；
②一线免疫治疗（IVMP和/或IVIG和/或血浆置换）失败后接受利妥昔单抗治疗的患儿；
③年龄在0～18岁的患儿；
④患儿符合难治性抗NMDAR脑炎，即至少两种一线免疫疗法治疗10 d后，临床无改善或mRS评分为4。未接受利妥昔单抗治疗或可能有病毒性脑炎等其他病因的患儿被排除在研究之外。
该研究收集了利妥昔单抗的临床数据，包括mRS评分、外周血CD19+B细胞水平和不良反应，用于评估该药的疗效和安全性。当患儿的mRS在0～2范围内时，认为预后良好；
当mRS为0时，则定义为完全康复。当患儿出现新的症状或在疾病稳定至少2个月后原有症状出现恶化时，被认为是复发。当外周血淋巴细胞总数<1%，定义为CD19+B细胞耗竭。同时记录输液过程中发生的过敏、感染等不良事件。
7例患儿的疗程延长，2例患儿在接受利妥昔单抗治疗之前有一个复发过程，需要进行多种免疫抑制治疗。在首次输注利妥昔单抗之前，所有8例患儿均接受一线免疫治疗。6例（75%）患儿接受了IVMP［15～30 mg/（kg·d），持续3～5 d］联 合IVIG［400 mg/（kg·d），持续5 d］治疗。1例（12.5%）患儿接受了血浆置换。6例（75%）患儿输注利妥昔单抗同时口服泼尼松。2例患儿使用了1 125 mg/m2的利妥昔单抗，6例患儿使用了1 500 mg/m2的利妥昔单抗。1例患儿在接受利妥昔单抗治疗时开始接受持续预防性抗生素（复方新诺明）治疗。
使用利妥昔单抗的中位持续时间为9.5个月（2.8～26.3个月）。7例患儿（87.5%）的临床症状显著改善。5例患儿（62.5%）预后良好（mRS评分≤2），其中4例患儿（50%）完全康复（mRS评分=0）。只有1例（12.5%）患儿自始至终对利妥昔单抗无反应。
其中1例患儿对IVIG和高剂量IVMP只有部分反应（癫痫发作得到控制，不自主运动消失），对使用6个周期的环磷酰胺完全没有反应。但是该患儿对利妥昔单抗有显著的反应。在首次输注利妥昔单抗18 d后，其语言能力显著改善；
输注利妥昔单抗2.5个月后，患者所有症状都完全消失（mRS=0）；
最后一次输注利妥昔单抗后，其行为障碍逐渐消失。患者头颅MRI和EEG在最后一次随访中显示正常。
6例患儿首次输注利妥昔单抗，1周内CD19+B细胞迅速耗尽；
在利妥昔单抗开始治疗4周后，外周血中总淋巴细胞的CD19+B细胞计数中值为0.04%（0.02%～0.5%）。
用于儿科的二线免疫疗法的药物中只有利妥昔单抗，可以用于一线免疫治疗失败的患者。
利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合，启动相应免疫反应，从而介导B淋巴细胞溶解，包括补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞毒作用［29］。利妥昔单抗的作用还可能有减少中枢神经系统浆母细胞向B细胞前体的供应，以阻止前B细胞成熟为抗体分泌细胞，并改变CNS中的炎症环境［30］。CD20位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、前B细胞、正常浆细胞或其他正常组织不表达CD20。抗原抗体结合后，CD20不会发生内在变化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20不以游离抗原的形式在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合［31］。因为利妥昔单抗具有杀伤B细胞，减少B细胞分泌抗体的作用，使其成为抗体介导疾病患者的最佳免疫治疗选择［32］。
Ratuszny等［33］收治了主诉为头痛和腹痛的20岁女性患者，经过几日住院治疗，患者出现发烧、幻觉、意识障碍和性格变化等症状，头颅MRI显示两个内侧颞叶病变，怀疑为疱疹性脑炎，于是使用静脉注射阿昔洛韦联合泼尼松龙治疗。由于保护性反射不足和癫痫发作，患者在入院当日进行了插管，同时加用硫必利、左旋乙拉西坦和托吡酯抗癫痫。
患者的腰椎穿刺显示淋巴细胞增多（150 cells/μl）。在脑脊液和血清中发现抗NMDAR抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体（AMPAR）和抗代谢型谷氨酸受体5（mGLUR5）抗体，可以确定患者正处在抗NMDAR脑炎的典型阶段。通过放射学诊断提示患者右卵巢有畸胎瘤（病理活检已证实）。诊断为抗NMDAR脑炎后，立即开始血浆置换联合大剂量IVMP，然后使用一个周期的利妥昔单抗。在发病7周后，患者神经状态没有任何改善（mRS=5）。再次进行血浆置换，给予IVMP，然后进行第二个疗程的利妥昔单抗治疗，联用IVIG和环磷酰胺加强免疫调节治疗。虽然抗NMDAR抗体持续存在于血液和脑脊液中，但在血清和脑脊液中已检测不到抗AMPAR和抗mGLUR5抗体了。
由于患者在发病16周后临床症状没有改善，因此加用三个周期的硼替佐米（每个周期1.3 mg/m2）。但患者出现复发性尿路感染，败血症和巨细胞病毒（CMV）相关肺炎，遂中断硼替佐米治疗。
此时患者大约0.81%的淋巴细胞为CD19和CD38阳性细胞，其中36.4%的淋巴细胞共表达CD27。参考治疗多发性骨髓瘤的方案，应用了抗CD38抗体达雷妥尤单抗以耗尽这些浆细胞。在患者发病28周后，每周期静脉注射达雷妥尤单抗16 mg/kg，相当于每周期共注射800 mg达雷妥尤单抗。根据说明书，前八个周期每周给药1次，然后将间隔延长至2周。达雷妥尤单抗溶解于1 000 ml氯化钠注射液中，并以50 ml/h的速度滴注。在每次使用达雷妥尤单抗1 h前，给予患者泼尼松龙、氯马斯汀和对乙酰氨基酚。患者共接受了10次达雷妥尤单抗的治疗。其后的2个月里，患者运动障碍减少，意识水平提高，护理依赖性减轻，运动功能改善。在发病9个月后转入中级护理，然后进行康复计划。
在发病12个月后，由于病情持续恶化和抗NMDAR抗体滴度上升，该患者又接受了三个周期的硼替佐米治疗。同时每隔6个月继续使用利妥昔单抗（1 000 mg），并给予3 d的IVIG［1～2 g/（kg·d）］。发病18个月后，患者可自主呼吸，无吞咽困难，但是她的意识状态在清醒和嗜睡之间波动。患者没有方向感，只能坐或躺在床上。在使用达雷妥尤单抗治疗9个月后，她能根据自己的身体和位置进行定向，能够进行基本对话，并能独立行走。在使用达雷妥尤单抗17个月后的最后一次随访中，患者恢复自理能力。
根据指南，免疫抑制对于抗NMDAR脑炎的治疗至关重要。临床使用治疗难治性骨髓瘤的达雷妥尤单抗，靶向针对浆细胞，可以使该难治性病例出现积极转机。达雷妥尤单抗是一种新型人类免疫球蛋白G1型抗CD38单克隆抗体［34］，该抗体通过重组CD38蛋白和CD38转染的NIH3T3细胞免疫人类Ig转基因小鼠，产生对骨髓瘤细胞具有高亲和力的抗体［35］。达雷妥尤单抗通过受体介导的细胞内信号参与细胞黏附的调节，还能作为胞膜酶催化叠氮基环磷腺苷二磷酸酯和烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸的代谢，这种新陈代谢是内质网内钙传递和溶酶体钙储存的关键［36］。达雷妥尤单抗具有较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用和补体依赖性细胞毒性作用，抗体依赖性细胞吞噬作用和直接的细胞凋亡作用，并且不受骨髓基质细胞的影响［37］。其单药或联合蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂已被证实对复发难治多发性骨髓瘤患者有较好的疗效［38］，今后也可作为抗NMDAR脑炎二线免疫疗法药物的选择方案。
6.1 针对B细胞的单克隆抗体 奥克雷珠单抗是一种人源化靶向CD20分子的单抗，以高亲和力结合表达于前B细胞、成熟B细胞表面的CD20，通过抗体依赖性细胞介导的吞噬作用［39］，选择性地耗竭表达CD20的B细胞。与利妥昔单抗相比，奥克雷珠单抗具有较少的补体依赖性细胞毒性和更多的抗体依赖性细胞毒性活性。目前正在进行一项安慰剂对照试验，以确定奥克雷珠单抗对新诊断为自身免疫性脑炎的受试者的疗效［40］。
伊尼昔单抗是针对CD19 B细胞表面抗原的人源化IgG1单抗［41］。与利妥昔单抗相比，伊尼昔单抗不仅能消耗CD20+B细胞，还能消耗CD20浆母细胞和浆细胞，导致B细胞受到更广泛和持续的抑制。最近完成的治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）研究显示其非常有效，NMOSD是另一种自身免疫性疾病，其特征是存在抗水通道蛋白-4（AQP4）抗体，与针对表面蛋白的抗NMDAR抗体相似。因此，该药有望成为抗NMDAR脑炎二线免疫药物。
6.2 针对IL-6的单克隆抗体 萨特利珠单抗是一种皮下注射的人源化单克隆抗体，可与膜结合和可溶性IL-6R结合，并防止IL-6结合，这导致参与炎症的IL-6信号通路被阻断。萨特利珠单抗是在托珠单抗的基础上设计的，采用了一种新的抗体循环技术，可以延长抗体循环的持续时间。在Traboulsee等［42］参与的萨特利珠单抗治疗视神经脊髓炎谱系障碍的3期临床试验中，加用萨特利珠单抗的患者复发率更低，而用于视神经脊髓炎的药物往往对抗NMDAR脑炎有效。
综上所述，通过相关文献对报道的抗NMDAR脑炎病例进行总结和分析，对抗NMDAR脑炎有了更深入的认识。但部分报道研究的样本量小，说服力不够，希望将来能有更多大规模、多中心研究，以期提供更多的证据。
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