孙树芹,宁春平,蔡施霞,徐万群,杨硕
(青岛大学附属医院，山东 青岛 266100 1 老年医学科；
2 腹部超声科；
3 重症医学科)
留置包括经颈内静脉、锁骨下静脉和外周静脉穿刺在内的多种中心静脉导管已成为重症医学科住院病人的常用治疗措施，其在输液、监测中心静脉压及血液净化治疗中都发挥着重要的作用[1]。但留置中心静脉导管并发症近年来日趋增多，尤其是中心静脉导管相关性血流感染(CRBSI)已成为影响病人治疗和预后的严重问题[2]。CRBSI的发生涉及操作者、病人、材料和药物等多种复杂因素。本研究回顾性分析了近年在青岛大学附属医院重症医学科治疗CRBSI病人的病原菌分布及耐药情况，以期总结经验从而为临床工作提供借鉴。
1.1 研究对象
以2019—2021年在青岛大学附属医院重症医学科治疗的59例CRBSI病人为研究对象，收集其同时送检的中心静脉导管血、导管尖端及外周血培养标本的细菌学结果。导管相关性血流感染确定参照美国疾病预防控制中心的诊断标准。59例病人中，男性29例(49.2%)，女性30例(50.8%)；
年龄≥65岁病人35例(59.3%)。基础疾病：糖尿病18例(30.5%)，高血压14例(23.7%)，慢性阻塞性肺疾病16例(27.1%)，恶性肿瘤2例(3.4%)，慢性心功能不全2例(3.4%)。35例(59.3%)病人颈内静脉留置导管，24例(40.7%)锁骨下静脉留置导管；
中心静脉导管平均留置时间(5.22±1.36)d。有3例病人伴产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)的大肠埃希菌导致的肺部感染，2例病人伴产ESBLs的肺炎克雷伯菌导致的肺部感染，2例病人伴产ESBLs的大肠埃希菌导致的泌尿系感染。
1.2 药物敏感试验
药物敏感试验采用纸片扩散法、稀释法及全自动仪器法，标本结果判定依据美国疾病预防控制中心的标准。
1.3 统计学方法
2.1 病原菌分布
本研究59例病人中，共检出革兰阴性菌43例(72.9%)，检出革兰阳性菌14例(23.7%)，检出真菌2例(为热带假丝酵母菌，1.7%)。大肠埃希菌(16例)、肺炎克雷伯菌(14例)和铜绿假单胞菌(6例)占革兰阴性菌的前3位，其他依次为阴沟肠杆菌(2例)、产气肠杆菌(2例)、黏质沙雷菌(1例)、鲍曼不动杆菌(1例)和奇异变形杆菌(1例)；
革兰阳性菌包括金黄色葡萄球菌(7例)、表皮葡萄球菌(3例)、粪肠球菌(3例)和人葡萄球菌(1例)。
2.2 主要革兰阴性菌耐药情况
本文16例大肠埃希菌中，产ESBLs的菌株12例，占比75.0%。大肠埃希菌对碳青霉烯类抗生素敏感，对头孢类及喹诺酮类抗生素敏感性低。14例肺炎克雷伯菌中，10例为产ESBLs的菌株，占比71.4%；
1例为高毒力肺炎克雷伯菌(hvKP)。肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类、替加环素、阿米卡星较敏感，对头孢曲松、头孢唑林及阿莫西林/克拉维酸等抗生素敏感性较低。铜绿假单胞菌对碳青霉烯类、三代头孢类及阿米卡星等抗生素敏感性较高，对头孢唑林、头孢呋辛等一二代头孢及喹诺酮类抗生素敏感性较低。见表1。
表1 主要革兰阴性菌的药物敏感情况(例(χ/%))
2.3 主要革兰阳性菌耐药情况
本文7例金黄色葡萄球菌中，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)5例。金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌对喹诺酮类、青霉素类抗生素耐药率高，对万古霉素、替加环素及利奈唑胺等敏感。粪肠球菌对青霉素类、万古霉素及利奈唑胺等均较敏感。见表2。
表2 主要革兰阳性菌的药物敏感情况(例(χ/%))
2.4 真菌耐药情况
检出的2例热带假丝酵母菌，对氟康唑、伏立康唑和卡泊芬净的敏感率均为100%。
2.5 耐药菌与非耐药菌感染者临床特征比较
本文57例细菌感染病人中，27例为多重耐药菌感染(耐药组)，30例为非耐药菌感染(非耐药组)。与非耐药组相比，耐药组病人年龄更大(t=2.894，P<0.05)，APACHEⅡ评分更高(t=3.111，P<0.05)，中心静脉导管留置时间(t=2.722，P<0.05)、住院时间(t=3.628，P<0.05)及抗生素使用时间(t=2.865，P<0.05)更长，有基础疾病者的比例更高(χ2=6.701，P<0.05)。见表3。
表3 耐药菌与非耐药菌感染者临床特征比较
中心静脉导管留置已成为重症医学科危重症病人常用的治疗手段，但随之而来的是导管相关性血流感染发生率日渐增高[3]。重症医学科病人病情较危重，有相当比例病人伴有严重感染、休克、血流动力学紊乱及多脏器功能衰竭等情况[4]。由于病人还常见高龄、伴基础疾病及免疫功能抑制等危险因素，一旦发生血流感染病情可能急转直下，严重影响病人预后，并极大增加病人医疗花费和经济负担[5]。导管相关性感染的发生因素复杂，主要可能原因包括：操作者无菌操作不严格；
病人伴免疫系统抑制或血栓形成；
中心静脉导管的材料及留置后的维护不良；
包括广谱抗生素在内的药物使用[6]。本研究结果表明，CRBSI的病原菌以革兰阴性菌为主，占比72.9%，这可能与危重症病人免疫力严重下调及广谱抗生素的较长时间应用有关。近年研究表明，革兰阳性菌所致的导管相关性感染也呈明显上升趋势。本研究中检出的革兰阳性菌占比23.7%，其中MRSA占有相当高的比例。而真菌致病菌热带假丝酵母菌也有检出，这可能也与危重病人具有免疫系统严重抑制等危险因素有关。
本文研究结果显示，重症医学科CRBSI病人中产ESBLs的革兰阴性菌占比较高。有文献报道，产ESBLs的革兰阴性菌对青霉素类、第三代和第四代头孢类、氨曲南类抗生素具有广泛的耐药性，对氨基糖甙类、喹诺酮类等抗生素也具有交叉耐药性[7]。本研究结果显示，该类革兰阴性菌对碳青霉烯类抗生素如亚胺培南、美罗培南及厄他培南的敏感性仍较高，表明碳青霉烯类抗生素仍为该类致病菌的一线治疗药物。但须注意的是，铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药物的敏感性较大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌低。另外，重症医学科病人往往伴有肝肾等脏器功能不全，临床工作中需根据病人情况个体化调整治疗剂量。对于革兰阳性菌，药物敏感试验结果显示，万古霉素和利奈唑胺对MRSA仍具有较高的敏感性。由于在血液系统中的分布较高，万古霉素仍为血行性MRSA感染的首选治疗药物[8]。但万古霉素对肾功能影响较大，故在病人治疗全程中需密切监测血药浓度和肾功能，及时发现药物不良反应，根据相关指标及时调整万古霉素剂量[9]。临床医护人员应对科室血行感染的常见致病菌及其耐药性有详尽的了解，对怀疑CRBSI的病人，应及时选择合理的抗生素治疗。
本文12例病人出现感染性休克，其病原菌中肺炎克雷伯菌7例(58.3%)，占比最高。这可能意味着CRBSI中肺炎克雷伯菌导致的危害性较其他病原菌更大。7例肺炎克雷伯菌中包括1例hvKP。在种族方面，亚洲人对hvKP较其他种族易感[10]。目前研究表明，hvKP更高的致病力机制包括以下几个方面：毒力因子荚膜多糖(CPS)明显增多，且多为侵袭性更强的CPS亚型；
包括O抗原和核心多糖在内的内毒素侵袭性更强；
形成黏附素和生物膜；
铁载体数量和活性增强，获铁能力显著提高[11]。危重症病人常有应用广谱抗生素、免疫力抑制、高龄、脏器功能损害以及基础疾病较多的特点，这些危险因素都可能导致hvKP出现。同时，上述危险因素也可能导致耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌等致病菌出现[12-13]。因此，合理的抗生素应用、脏器功能的保护及提高病人免疫力在治疗中需得到重视。另外，医护人员手卫生及医院感染防控水平的提高也是降低相关致病菌出现的重要方面[14]。
本文59例病人中，还检出2例热带假丝酵母菌感染。有研究结果表明，重症医学科病人免疫抑制、高龄、APCHEⅡ评分高、脏器功能不全、导管留置时间长等均为中心静脉导管念珠菌感染的危险因素[15-16]。因此在临床工作中，医师对上述情况需提高警惕性，注意更换中心静脉导管。如出现感染反复或加重，应及时行病原学检查，明确病因，及时应用抗真菌药物治疗。目前真菌血症治疗常用药物包括氟康唑、伏立康唑及卡泊芬净等[17-18]。上述药物对肝肾功能均有一定影响，在治疗时要定期复查肝肾功能，以指导抗生素使用剂量的调整。
本研究结果显示，与非耐药菌感染病人相比，多重耐药菌感染病人在年龄、病情危重程度方面明显偏高，基础疾病更多，这些因素均会抑制CRBSI病人的免疫调节能力。且多重耐药菌感染病人的抗菌药物使用时间和中心静脉导管留置时间更长，而这会增加病人感染发生的概率。因此，耐药菌感染病人住院时间更长。这表明耐药菌对CRBSI病人的治疗时长和预后也有较明显影响。
总之，随着中心静脉导管在临床上的广泛应用，导管相关性血行感染的发生率也呈上升趋势。重症医学科住院病人CRBSI致病菌呈现以革兰阴性菌为主、耐药菌占比高的特点，甚至可能出现hvKP及真菌感染。病人高龄、基础疾病多、抗生素和中心静脉导管使用时间长均可导致重症医学科CRBSI耐药菌占比较高。因此，在临床工作中医护人员需密切关注病人相关高危因素，注重中心静脉导管的无菌操作和维护，加强医院感染知识培训，多方并举以进一步降低CRBSI的发生率。
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