颜新凤， 贾敏杰， 冯 波
(同济大学附属东方医院内分泌科，上海 200120)
糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病慢性微血管并发症之一，是导致终末期肾病的主要原因[1-3]。胆汁酸(bile acid, BA)除了参与脂质消化，还可通过激活法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)和G蛋白偶联胆汁酸受体TGR5(the G-protein-coupled bile acid receptor, Gpbar1)在糖脂代谢中发挥作用[4-5]。本课题组前期研究[6]发现，2型糖尿病大鼠的血清总胆汁酸(total bile acid, TBA)水平显著增加，肠道TGR5和FXR的表达显著下降。此外，在2型糖尿病患者，特别是合并脂肪肝的患者中有明显的BA谱的变化[7-8]，提示BA可能参与糖尿病及其并发症的发生、发展。本研究比较了单纯2型糖尿病患者和糖尿病肾脏病患者血清胆汁酸谱水平，旨在探索胆汁酸各组分与糖尿病肾脏病的相关性，为糖尿病肾脏病的研究提供参考。
1.1 一般资料
1.2 资料收集
记录患者性别、年龄、病程、身高、体质量、血压，计算体质量指数(body mass index, BMI)。送检空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、三酰甘油(triglyceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)和BA谱，以及血肌酐，计算eGFR。
根据糖尿病肾脏病诊断标准[9]，按UACR水平将患者分为单纯性T2DM组(DM，41例，UACR<30 mg/g)和2型糖尿病肾脏病组(DKD，39例，UACR≥30 mg/g)。
1.3 统计学处理
2.1 一般指标及生化指标的比较
两组的病程、UACR、FBG的差异有统计学意义，DKD组的病程更长，FBG更高，见表1。
表1 各组一般指标及生化指标的比较
2.2 胆汁酸比较
两组TBA的差异无统计学意义。两组游离胆汁酸(CA、CDCA、DCA、LCA、UDCA)和结合胆汁酸(GCA、TCA、GCDCA、TCDCA、GDCA、TDCA、GLCA、TLCA、GUDCA、TUDCA)的差异无统计学意义。两组初级胆汁酸(CA、CDCA)和次级胆汁酸(DCA、LCA、UDCA)的差异无统计学意义。两组总结合BA、总游离BA、总初级BA、总次级BA的差异均无统计学意义，见表2。
表2 两组胆汁酸的比较
2.3 UACR、eGFR与各指标之间的相关性分析
Spearman相关分析显示，病程与UACR呈显著正相关(rs=0.423，P<0.01)，与eGFR呈显著负相关(rs=-0.39，P<0.01)。UACR与胆汁酸无显著相关，但eGFR与CDCA(rs=-0.374，P<0.01)、CA(rs=-0.285，P<0.01)、GCA(rs=-0.224，P<0.05)、TCA(rs=-0.275，P<0.05)、TCDCA(rs=-0.26，P<0.05)、总初级BA(rs=-0.26，P<0.05)、总初级未结合BA(rs=-0.376，P<0.01)呈显著负相关，与GUDCA(rs=0.255，P<0.05)呈显著正相关。
2.4 回归分析
分别以UACR和eGFR为因变量，以病程、HbA1c及胆汁酸等因素为自变量进行多元线性逐步回归分析显示，病程与UACR的关联性有统计学意义(β=4.261，P<0.01)，未发现胆汁酸与UACR的关联性。调整年龄、性别、BMI、平均动脉压、空腹血糖、糖化血红蛋白后，病程(β=-0.31，P<0.01)和CDCA(β=-0.271，P=0.01)是eGFR的风险因素，而GUDCA(β=0.228，P=0.023)是eGFR的保护因素，见表3。
表3 多元线性回归分析eGFR影响因子
近年来，胆汁酸及核受体法尼醇X受体(FXR)和膜受体G蛋白偶联BA受体5(TGR5)在糖尿病及其并发症中的作用受到关注[4,10]。王保安等[11]观察到，T2DM合并糖尿病视网膜病变患者血清TBA水平显著降低，提示血清TBA水平的变化可能与糖尿病微血管病变相关。在本研究中我们没有观察到糖尿病肾脏病患者血总胆汁酸及其各组分水平出现明显变化，也没有观察到胆汁酸UACR存在相关性，但发现胆汁酸谱中的部分组分与eGFR存在显著相关性，且进一步多元回归分析也显示，胆汁酸各组分不是UACR的风险因素，但CDCA是eGFR的风险因素，而GUDCA是eGFR的保护因素，提示胆汁酸各组分虽然不影响蛋白尿的形成，但明显地影响到肾功能的变化。
在肠道中，CDCA进一步代谢生成熊脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)或石胆酸(lithocholic acid, LCA)。Wang等[12]发现FXR/TGR5双重激动剂INT-767治疗糖尿病DBA/2J和db/db小鼠可改善蛋白尿，防止足细胞损伤、系膜扩张和小管间质纤维化。另外有研究发现db/db小鼠或高脂饮食诱导的2型糖尿病肾病动物模型中用FXR激动剂GW4064或INT747处理后，肾脏纤维化程度明显减轻[13-14]。这些结果表明FXR和TGR5调控的肾脏信号通路可能是治疗糖尿病肾脏病的新靶点，寻找合适的FXR或TGR5配体也是治疗糖尿病肾脏病的新方向。作为最有效的内源性FXR配体，CDCA被发现可以改善高果糖饮食大鼠肾脏的炎症和氧化应激，减轻蛋白尿，改善肾纤维化[15]。但本研究发现CDCA与eGFR的关联性差异有统计学意义，且回归分析提示血清CDCA升高会引起eGFR下降，似乎与这些研究结果存在矛盾。
研究表明糖尿病及其并发症在内的病理生理机制与内质网(endoplasmic reticulum, ER)应激相关，ER应激是β细胞凋亡的重要介导因素[16]，ER应激相关的蛋白在纤维化的肾脏中表达增加[17]。UDCA是一种化学伴侣，可以提高ER的折叠能力，抑制ER应激。Aili等[18]发现UDCA通过抑制内质网应激改善db/db小鼠的血糖和胰岛素水平，减轻肾小球病变。Marquardt等[19]发现TUDCA通过激活肾小管细胞上的FXR抑制内质网应激，从而减轻db/db小鼠的肾小管和肾小球损伤，并且TUDCA与ACER的联用可以更有效地减少db/db小鼠的蛋白尿。虽然TUDCA与ACER都减少了肾小球的损害，但TUDCA还改善了肾小管损伤。此外，有研究发现UDCA可以抑制糖尿病大鼠肾小管钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transp-orters 2, SGLT-2)的过度表达[19]。本研究发现虽然两组的血清GUDCA和TUDCA水平无显著差异，但DKD组的血清GUDCA和TUDCA水平高于DM组，相关分析提示GUDCA与eGFR的关联性有统计学差异，多元线性逐步回归分析也提示血清GUDCA升高会引起eGFR升高，但未发现胆汁酸对UACR的影响，提示GUDCA对肾功能的保护作用，但对糖尿病肾病的影响有待进一步探索。
本研究还发现在2型糖尿病患者中，病程增加会增加UACR升高及eGFR降低的风险，这与临床上糖尿病病程越长，糖尿病肾病风险越高是一致的。
需要说明的是，虽然本研究入选的两组患者血糖偏高，且71.2%患者合并高血压，但两组的糖化血红蛋白和平均动脉压差异无统计学意义，且与eGFR和UACR均无显著相关性，同时在回归分析中校正平均动脉压、空腹血糖、糖化血红蛋白后显示，CDCA和UDCA对eGFR存在显著影响，因此，CDCA和UDCA对eGFR的影响独立于血糖和血压之外。另外，本研究纳入的样本量较少，增加样本量可能会得到更有意义的结果。本研究为回顾性研究，某些混杂因素如患者既往史、用药情况等无法统一，这些因素也会对血清胆汁酸水平产生一定影响，在将来的实验设计中需要将这些因素也列入研究范围中。
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