王叶红，杨莹，邵举薇，李建波，杨梦维，夏伟，邵康伟，吴佳沁，苏伟
(云南大学附属医院 a.放射科，b.内分泌科，昆明 650021)
糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病严重微血管并发症，目前全球DR患者约为9 300万例，患病率约为34.6%，预计2019—2045年，全球糖尿病患者将由4.63亿例增至7亿[1-2]。DR的基本病理改变包括视网膜的微血管疾病和视网膜神经功能障碍[2-3]。根据DR是否出现血管病变和新生血管，将其分为非增殖期DR(non-proliferative DR，NPDR)和增殖期DR(proliferative DR，PDR)[4]。其中，NPDR患者眼底表现为局部缺血以及非灌注区、视网膜内微血管异常等，随着疾病进展至PDR，将出现视网膜出血、脱落等，且在微血管变化的同时伴随视网膜神经元损伤，这也是DR患者视力损伤的共同途径[5]。此外，DR患者视力受损还与视觉传导通路不同部位的病理生理改变密切相关。视觉传导通路解剖结构复杂且特殊，起于双侧视网膜，止于大脑枕叶视皮质，中间由视觉路径(视神经、视束、外侧膝状体、视辐射)连接[6]。视觉传导通路中任何一个部位病理生理发生改变均会影响患者视力。因此，监测早期视觉传导通路病理生理改变对于DR患者早诊断、早治疗具有重要意义。目前，临床广泛应用于DR的影像学检查包括多普勒超声、光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)、眼底荧光素血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等，但OCT血管造影(OCT angiography，OCTA)、超广角FFA、功能MRI应用较少。现就DR视觉传导通路的影像学研究进展予以综述。
超声是一种非侵入性、可重复性较好的检查方法，主要通过测量眼部血流动力学的改变诊断DR，且不受屈光介质影响，易被患者接受。超声评估的球后血管主要包括视网膜中央动脉、视网膜中央静脉、睫状后动脉和眼动脉，血流参数主要包括收缩期峰值速度、舒张末期速度、平均速度和阻力指数。超声可发现DR早期血流动力学改变，可用于监测DR早期血流，指导临床进行早期干预治疗。劳丹丹[7]将受试者分为观察组(DR患者)和对照组(无DR患者)，并利用超声观察患者视网膜中央动脉血流，结果发现观察组患者视网膜中央动脉最大流速及最小流速均低于对照组，而阻力指数高于对照组。还有研究者将受试者分为正常对照组、无DR组、NPDR组和PDR组，结果发现，与无DR组相比，PDR组视网膜中央动脉、睫状后动脉以及眼动脉的收缩期峰值速度和舒张末期速度均降低，阻力指数升高，提示DR早期即存在视网膜血流动力学改变，且主要表现为血流阻力增加[8-9]。综上，超声可动态观察DR患者球后血流动力学变化，在发现DR早期血流动力学改变方面具有独特优势。超声具有无创、可重复以及实时检测血管等优点，但受分辨率的限制无法准确测量血管直径，且主要通过血液流速和阻力指数间接评估血流动力学变化，无法直接估计血流量，因此限制了其临床应用。
FFA是目前临床评估视网膜微血管系统的金标准，在检测局部缺血以及非灌注区、视网膜内微血管异常等NPDR征象方面较敏感，同时还支持DR分期以及PDR的可视化[10]。近年随着科学技术的发展，新技术超广角FFA可将传统FFA观察到的视网膜范围提升至200°，并可清晰显示周边视网膜无灌注区域[11]。且与传统的DR早期治疗研究的7个标准视野图像相比，超广角FFA显示的视网膜面积比、缺血区域、新血管形成均显著增加[12]。陈莲等[11]将45例DR患者(90只眼)分为NPDR组(42只眼)、PDR组(36只眼)和无DR组(12只眼)，通过超广角FFA研究发现，66.7%(8/12)的无DR眼存在的视网膜微动脉瘤，66.7%(28/42)的NPDR和72.2%(26/36)的PDR存在周边视网膜无灌注区。因此，FFA对早期DR患者视网膜的微血管病变十分敏感，在DR患者的早诊断、早治疗方面具有重要意义。但FFA是一项操作复杂且具有造影剂过敏风险的侵入性检查，在伴有严重肾脏疾病和心血管疾病等全身血管并发症的DR患者中应谨慎使用。
OCT是一种非侵入性检查手段，不仅可对视网膜进行高分辨率横截面成像，还可对DR进行定量、定性评估。OCT主要包括3种类型，即时域OCT、频谱域OCT和扫频源OCT，其中频谱域OCT最常用。目前，应用于DR研究的OCT新技术包括OCTA和多普勒OCT，其可通过测量视网膜和脉络膜总血流量，对疾病进行定量分析[10]。OCTA是一种通过检测血细胞运动对视网膜血管进行可视化的非侵入性成像方法，可检测出早期DR的形态学改变，包括非灌注区域和视网膜内微血管异常等[13]。在某些方面，OCTA的应用优于FFA和眼底照相检查。如Tey等[14]研究发现，OCTA可检测到FFA无法检测的视网膜内微血管异常，且可实现病灶精准定位。Schaal等[15]研究发现，视网膜内微血管异常在扫频源OCTA上的检出率显著高于彩色眼底照相。而李海东等[16]利用OCTA检测NPDR患者黄斑区血流密度发现，NPDR患者存在黄斑区视网膜毛细血管损害，包括深、浅层。提示临床可通过OCTA监测、筛查NPDR患者，并进行早期干预治疗，预防PDR的发生。OCTA无需注射造影剂，无过敏风险，是一种快速、安全的视网膜脉管系统成像方式。目前，OCT已成为临床诊断早期DR的重要工具，但其在屈光介质浑浊(白内障、玻璃体积血等)患者中的应用受到限制。此外，OCTA生成的图像还易受投影伪影和运动伪影的影响，且OCTA视野较窄，无法评估流速和渗漏的动态变化。
MRI检查具有多序列、多参数成像特点，同时还具有高软组织分辨率等空间分辨率优势。目前常用于早期DR诊断的MRI技术主要包括结构MRI、动态增强MRI(dynamic contrast enhancement MRI，DCE-MRI)、磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、静息态功能MRI(resting state fMRI，rs-fMRI)等。
4.1结构MRI 视网膜微血管与大脑血管系统具有解剖学和生理同源性[17]，DR与脑小血管疾病的患病率及严重程度相关。Shu等[18]利用结构MRI和检影镜对263例缺血性脑卒中患者进行研究，结果发现患者视网膜病变评分(视网膜微血管异常)与总脑小血管疾病评分相关。叶亲颖等[19]利用检眼镜将眼底动脉硬化分为Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级，通过研究发现，脑卒中的发生率随着眼底动脉硬化分级的升高而增加，提示眼底动脉硬化高分级在一定程度上可增加脑卒中的发病风险。Wessels等[20]将31例糖尿病患者分为DR组和糖尿病组，并纳入21例健康受试者为健康对照组，利用结构MRI中的基于体素的形态学测量方法研究发现，与糖尿病组和健康对照组相比，DR组患者右侧额下回、右侧枕叶皮质厚度显著减小，提示DR患者右侧额下回、右侧枕叶存在萎缩性改变。因此，临床可通过检测视网膜微血管的病变提前进行干预治疗，达到预防脑微血管疾病的目的。
4.2DCE-MRI PDR主要表现为血-视网膜屏障破坏，最终导致视网膜脱落、黄斑水肿等，严重影响患者视力。因此，早期发现血-视网膜屏障破坏对延缓DR患者病程进展至关重要。DCE-MRI在评估活体血-视网膜屏障破坏程度方面具有重要价值。1992年Berkowitz等[21]利用DCE-MRI检测经碘酸钠预处理兔子的血-视网膜屏障表面渗透产物水平，结果发现血-视网膜屏障的表面渗透产物水平可作为血-视网膜屏障破坏的精准量度。还有研究者将不同月龄(2、4、6、8个月)的糖尿病大鼠分为碘酸钠处理组、人血清白蛋白注射组、血管内皮生长因子/血管通透性因子注射组和糖尿病对照组，利用动态DCE-MRI检测发现，碘酸钠处理组的8月龄糖尿病大鼠血-视网膜屏障的表面渗透产物较糖尿病对照组显著增加，血管内皮生长因子/血管通透性因子注射组的8月龄糖尿病大鼠血-视网膜屏障的表面渗透产物水平约是人血清白蛋白注射组的3倍[22]。综上，DCE-MRI在视网膜疾病研究中具有良好临床应用前景，可指导临床早期干预治疗，挽救患者视力。
4.3MRS MRS是一种通过检测脑内化学和代谢变化评估病变的非侵入性成像技术[23]。MRS检测的脑内指标主要包括N-乙酰天冬氨酸、肌酸及胆碱等，其中N-乙酰天冬氨酸最具代表性。N-乙酰天冬氨酸水平降低不仅可反映神经元代谢功能障碍，还提示神经元和轴突的缺失[24]。Zhao等[25]发现，与糖尿病患者相比，DR患者额叶、视辐射区域的N-乙酰天冬氨酸/肌酸比值显著降低，且N-乙酰天冬氨酸/肌酸比值与DR严重程度呈负相关。因此，MRS不仅可检测早期DR患者视觉传导通路的病理生理改变，还可反映疾病的严重程度，且MRS不需注射对比剂，无过敏风险，是一种安全的成像方式。
4.4DWI DWI是一种检测活体组织水分子扩散运动的无创方法，常用的指标为表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)，ADC可评估水分子的扩散速度。DWI在以急性缺血性脑卒中为代表的脑神经系统疾病的诊断中具有独特优势。DWI可发现DR早期脑部损伤。Liang等[26]将受试者分为无视网膜病变的糖尿病组、NPDR组、PDR组和健康对照组，测量其ADC值，结果显示NPDR组大脑扣带回、眶额皮质和视觉皮质的ADC平均值显著高于无视网膜病变的糖尿病组和健康对照组，但低于PDR组，表明DWI可检测到DR早期患者的脑部损伤。Ylmaz等[27]通过测量DR患者视神经乳头的ADC值发现，DR患者的ADC值显著高于无糖尿病者，表明ADC值可提示视神经乳头损伤。因此，在DR伴白内障患者眼底镜检查不足或无法评估的情况下，DWI可以提供黄斑水肿的第一潜在指征。
4.5DTI DTI主要通过水分子扩散的各向异性评估白质纤维束的完整性，被广泛用于脑白质疾病的研究。常用的DTI指标包括反映白质纤维完整性的各向异性分数(fractional anisotropy，FA)、反映轴突损伤情况的轴向扩散率(axial diffusivity，AD)和反映髓鞘损伤情况的径向扩散率(radial-diffusivity，RD)。DTI不仅可显示白质纤维的解剖位置、完整性及病理改变，还可反映视路轴突及髓鞘的损伤情况。Kancherla等[28]研究发现，与健康对照大鼠相比，DR大鼠的视神经FA值显著降低、RD值显著增加，而AD值则无显著改变，表明视神经已损伤。Wang等[29]研究发现，离断大鼠右侧视神经可导致左侧视束FA值显著降低，RD值显著升高，表明FA和RD可用于评估视束退行性变。Kancherla等[28]研究还发现，DTI可检测出DCE-MRI上显示正常的糖尿病大鼠视觉传导通路的病理生理改变，表明DTI不仅可检测出DR早期视觉传导通路病变，还可早于DCE-MRI检测出病变。
4.6rs-fMRI rs-fMRI可通过检测受检者静息状态下脑血氧水平依赖性评估大脑自发神经活动。局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和低频振幅算法(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)是常用的糖尿病相关脑病评估指标，其中ReHo值可反映局部脑区活动的同步性，ALFF则可直接评估神经元的自发活动[30]。rs-fMRI不仅可评估静息状态下大脑神经元的自发性活动，还可衡量神经元被激活的程度和方式；
此外，rs-fMRI在DR患者早期诊断及DR严重程度评估方面也具有重要作用。视觉网络主要包括顶叶(楔前叶和顶下小叶)、枕叶(距状回、舌回和楔叶)、后扣带回和小脑。Cui等[31]研究发现，DR患者枕叶(双侧舌回、左侧枕中回和右侧距状回)及中央后回的ALFF和ReHo值均较健康对照组显著降低，且在常规MRI上并未发现病灶，表明rs-fMRI可检测出DR患者早期视觉网络的病理生理改变。Huang等[32]研究显示，DR患者的视觉网络连通性显著降低，且右侧楔叶的淋巴结中心与患者的视力呈负相关，由此推测，视觉网络淋巴结中心功能改变可用于评估DR患者的视力。Peng等[33]研究发现，与健康对照者相比，糖尿病患者枕叶、颞叶、中央后回和小脑等脑区的ReHo值均显著降低；
与不伴微血管病变的糖尿病患者相比，伴有微血管病变的糖尿病患者左楔叶和枕上回的ReHo值显著降低。
综上，MRI在DR视觉传导通路研究中具有不可替代的作用。多模态MRI技术的综合应用可反映DR患者早期脑微观结构及功能的改变、活体血-视网膜屏障破坏程度、脑内化学和代谢变化、白质纤维的完整性以及大脑自发神经活动。MRI在DR早期诊断中具有显著优势，但存在检查时间长、费用高等缺点，这也是限制其成为DR早期筛查工具的重要原因。
DR是糖尿病的常见并发症之一，可导致视力下降甚至失明，严重影响工作年龄段成人的生活质量。早发现、早诊断、早治疗可有效延缓DR病程进展，挽救患者视力。影像学检查在早期DR视觉传导通路研究中具有重要价值，超声可发现DR早期血流动力学改变；
FFA是临床评估体内视网膜微血管系统的金标准；
OCTA是一种快速、安全且对比度和分辨率均高于FFA的视网膜脉管系统成像方式；
结构MRI、DCE-MRI、DWI、DTI、MRS及rs-fMRI等MRI技术的综合应用可反映早期DR视觉传导通路的病理生理改变。因此，灵活应用各种影像学检查方法有助于早期DR的诊断和治疗，从而延缓DR疾病病程、降低致盲率，提高患者的生活质量。