赵 祥，黄海鹏，李 凯（通讯作者）
（广西医科大学附属第一医院 放射科，广西 530021）
肺隐球菌（Pulmonary cryptococcosis，PC）是一种条件致病菌，在全球范围内广泛分布，尤其多存在于树洞以及受鸽子粪便污染的土壤中［1］。目前，由隐球菌引起的感染已成为与人类健康密切相关的一种机会性感染。尽管一般认为在免疫功能低下的人群中较易发生，比如因恶性肿瘤的放化疗、自身免疫性疾病治疗中免疫抑制剂的使用等致免疫功能受损。近十几年来，发生在免疫功能正常人群中的隐球菌病发病率呈上升趋势，相关研究和报道也逐渐增多。然而，在肺癌患者中合并肺隐球菌感染的发病例数仍然很少，到目前统计国内外的报道数总共也不过四十例左右。在这里，将报道广西医科大学附属第一医院2014年以来诊治的5例肺癌合并肺隐球菌感染病例，以提高对该病的认知和诊断水平。
1.1 一般资料
在我院病案系统和PACS系统进行检索，发现2014年1月1日至2022年5月5日广西医科大学附属第一医院经病理确诊的肺隐球菌病373例，其中同时存在肺癌和肺隐球菌感染的病例仅为5例，占比1.3%。5例患者中4例为广西籍，1例为云南籍，5例均为女性。1例有基础疾病，为系统性红斑狼疮，1例为子宫切除术后（见表1）。本文为回顾性分析，已获医院伦理委员会审核、通过。
表1 5例肺癌伴发隐球菌临床资料
1.2 统计学方法
统计学处理、分析采用SPSS22.0进行，正态分布计量资料采用平均数±标准差（±s）表示，两样本均数比较采用t检验，非正态分布计量资料以中位数（M）表示，计数资料以构成比（%）表示，采用X2或Fisher确切概率法检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 临床症状
共5例患者。3例病程较长，起病缓，其中2例因不同程度的咳嗽、咳痰1年余入院，1例因反复气喘、胸闷9个月入院；
1例因无明显诱因下出现右下胸部疼痛入院；
1例因“子宫占位1年余入院”，患者无肺部不适等症状，在入院后胸部CT检查中偶然发现肺癌及隐球菌感染病变。5例患者肺隐球菌的起病均比较隐匿，症状无特殊之处。
2.2 肺癌胸部CT表现
4例表现为单发结节（图A、图C、图F），另1例为2个肺癌病灶的多源癌，共计6个肺癌结节。结节直径为0.7-3.0cm，中位数为1.0cm，其中4个为混合磨玻璃结节 （mixed ground-glass opacity，mGGO），2个为实性结节。肺癌病灶均伴发多种肿瘤征象：分叶征2例，血管穿行征5例，支气管穿行征2例，胸膜牵拉征1例。病灶分布特点：4例单发肺癌病灶均位于右肺，右肺上叶前段1例，右肺上叶尖段1例，右肺下叶前基底段1例，右肺下叶背段1例。多源癌患者2个结节均为混合磨玻璃型，分别位于右肺上叶前段及左肺下叶背段。所有肺癌结节均位于肺野中、外带。
2.3 肺隐球菌CT表现
5例肺隐球菌病均表现为单发实性结节（图D）或多发实性结节（图B、图G），1例为单发，4例为多发。5例共计有16个隐球菌结节，结节直径为0.2-2.0cm，中位数为0.35cm。单发结节1个，直径为0.8cm；
多发结节15个，最大者2.0cm，最小者0.2cm。5例患者的肺隐球菌结节大部分毗邻胸膜，位于肺野外带，其中1例见胸膜牵拉征，4例可见血管穿行征，1例见浅分叶征，2例见短毛刺征。病灶分布特点：16个肺隐球菌结节均位于右肺，除1个位于右肺中叶外，其余15个结节灶均位于右肺下叶。5例患者中仅1例出现肺外病灶，为左侧上颌窦真菌感染（图E）。
图A-B病例2图像，图A右肺上叶混合磨玻璃结节（白箭），病理证实为肺腺癌，图B右肺下叶多发实性结节（白箭），病理证实为隐球菌结节。图C-E：病例3图像，图C右肺上叶混合磨玻璃结节（白箭），病理证实为肺腺癌；
图D右肺下叶实性结节（白箭），病理证实为隐球菌结节，图E为该患者左侧上颌窦真菌性感染（白箭）。图F-G为病例5图像，图F右肺下叶背段实性结节（白箭），病理证实为肺腺癌；
图G右肺下叶前基底段多发结节（白箭），病理证实为隐球菌结节。图H为病例3术后病理图，可见隐球菌，PAS染色，高倍放大。
2.4 实验室检查
5例患者人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体均为阴性，肺癌肿瘤标记物检查未见异常，血常规术前白细胞计数正常。
2.5 诊断
5例患者均通过病理肺组织活检 （术中冰冻与大手术标本）明确诊断为肺腺癌合并肺隐球菌病。肺癌病灶4例为单发结节，1例为多发结节，均通过外科胸腔镜手术确诊。肺隐球菌病灶1例为单发结节，4例为多发结节，均通过外科胸腔镜手术确诊。5例患者均证实为浸润性腺癌，按肺癌第八版TNM分期均处于T1N0M0期［2］。5例肺组织活检均检出隐球菌，均行特殊染色：碘酸雪夫染色（D-PAS）和糖原染色（PAS），均为阳性。
2.6 治疗及随访
所有患者均行外科手术辅以术后抗真菌治疗，术后抗真菌具体药物、用药期限临床未提及。该批患者术后随访时间1-45个月，中位随访时间为13个月。所有患者随访期间均未见肺癌或肺隐球菌复发。
肺隐球菌病是由隐球菌属的包囊真菌引起的亚急性或慢性肺真菌性感染病。目前已发现隐球菌属包含37个种及2个变种，其中最主要的致病菌是新生隐球菌［3］。新生隐球菌由 Sanfelice在1894年首次发现，包括 A、B、C、D 4种血清型。血清型A（即格卢比变种Var grubbi）是国内主要流行的致病菌。近年来，肺隐球菌病及隐球菌相关疾病发病率逐渐上升，甚至成为危害患者生命的致命性感染，但在肺癌人群中发生隐球菌感染的病例仍然少见。
根据笔者在万方数据上的检索，迄今为止国内报道肺隐球菌病伴发肺癌的病例总共不过十几例。而在 pubmed上以“pulmonary cryptococcosis”联合“lung cancer”为检索词检索国外的发病状况，找到合适条件的病例也仅仅二十多例。综合以上检索，目前肺癌伴发肺隐球菌病发病例数最高的是日韩和我国，日本最多，在国内又以李红艳等（2017）［4］所报道的福建地区（9例）例数最多。笔者在广西医科大附属第一医院病理科和影像科PACS诊断系统搜索肺隐球菌病伴发肺癌的病例，检索时间为2014年1月1日至2022年5月5日，找到满足条件的病例为5例。笔者对该5例患者编号并进行回顾性分析。
在该组病例中，第5例患者因多年系统性红斑狼疮病史，曾长期服用皮质类激素治疗，甲泼尼龙等激素类药物有导致患者免疫系统抑制的副作用；
患者当时因“子宫肿瘤”欲入院手术治疗，后却因CT检查出肺部多发结节并高度怀疑肺癌而优先行肺部手术，术中病理证实了肺癌伴发隐球菌感染。这一病例侧面证实了免疫抑制患者更易感染肺真菌病的推断［5-6］。其他4例病例，除了伴发肺癌，并无导致免疫功能受损的基础病如糖尿病等，却都在手术病理标本中检出隐球菌感染。有学者指出，恶性肿瘤可导致患者不同程度免疫功能下降，从而增加了肺部真菌病感染的几率。基于本组病例的情况，笔者赞同这一观点。本组病例5例患者全部为女性，年龄为45-74岁，平均年龄55.2岁；
李红艳报道的9例病例中，仅1例男性，8例为女性，平均年龄53岁；
在 Harada 等（2006）［7］报道的 14 例病例中，女性8例，男性6例，女性稍多于男性，平均年龄为64岁。根据以上信息及综合其他相关病例报道，笔者认为，女性和年龄＞50岁、免疫抑制状况可能是肺癌伴发肺隐球菌感染的危险因素。鉴于目前国内外报道的病例总数不过四十例左右，这一推论有待更大样本的研究证明。
据文献报道［8-9］，肺隐球菌病在CT上的主要表现有以下类型：①孤立性肿块或结节型；
②多发结节或肿块型；
③单发或多发斑片状浸润型；
④弥漫性粟粒型；
⑤间质肺炎型。免疫功能正常者多表现为第1、第2种类型，免疫功能受损或抑制者则常见第4、第5种类型。本组隐球菌病例全部为孤立性结节或多发结节型，其中单发结节型隐球菌1例，位于右肺下叶前基底段，直径为0.8cm，边界清楚，其肺癌病灶位于右肺上叶尖段，不处于同一肺叶；
多发结节型隐球菌4例，分别为8、3、2、2个结节，共计15个结节，都位于右肺，直径为0.2-2cm不等，其中有2例多发肺隐球菌结节患者肺癌病灶同在右肺下叶，余2例患者肺癌病灶与隐球菌结节不处于同一肺叶。本组病例肺癌与隐球菌在同一肺叶的例数为2例（总数5例），占比40%，日本HARADA的报道中，16例患者有8例患者肺癌与隐球菌结节位于同一肺叶，占比50%；
国内李红艳的报道则有6例（总数9例），占比66.6%。据此，隐球菌结节有很大概率跟肺癌病灶在同一肺叶。肺癌与伴发隐球菌结节位置的关系及原因，有待更大样本的研究。16个肺隐球菌结节中，13个位于肺外周或胸膜下区域，占比81.2%，占较大部分，这与Lacomis等（2001）［10］报道一致。
有学者推测，肺隐球菌病好发于右肺，且下叶更多见［11］，这可能与右侧主支气管相较左侧更陡、更短、角度更大有关，使得隐球菌更容易进入右肺并定植于肺血流分布相对较少的肺外周胸膜下区域及重力较大的下叶区域。5例肺癌患者，术前CT诊断肺癌正确4例，准确率80%。误诊1例：病例5（图F-G）术前CT示右肺下叶前基底段实性病灶呈浅分叶、胸膜牵拉征，且邻近胸膜有播散结节灶，同一肺叶背段可见一直径1.0cm实性结节灶，边界清楚。术前CT误诊右肺下叶前基底段病灶为周围型肺癌，背段病灶为炎性结节；
但术中病理冰冻切片检查结果却相反：右肺下叶前基底段病灶为慢性肉芽肿性炎，考虑为球菌感染，右肺下叶背段肿物考虑细支气管肺泡癌。这也侧面说明当首次检查的肺癌结节与隐球菌结节同处于一个肺叶时，很难把隐球菌结节与肺癌的肺内转移灶、肺原发性多源癌区分开。这种情况下，笔者认为如果条件允许，应尽可能对不同位置的肺结节病灶行术前穿刺活检定性，再做手术治疗，以避免更大范围的肺组织切除。相比于肺隐球菌结节，肺癌结节出现类肺癌征象如分叶征、毛刺征、血管穿行征、血管集束征、胸膜凹陷征、内壁不均匀厚壁空洞征的几率更高。在本组病例中，16个隐球菌结节均为实性，大部分呈多发；
而6个肺癌结节仅2个为实性，4个为混合磨玻璃型，在具体单一肺叶内均为单发结节；
在供血动脉比较上，肺癌结节的供血动脉也大都比隐球菌结节供血动脉更粗大，在最大径比较上，肺癌组平均最大径（1.38cm）也大于隐球菌结节组（0.59cm）。以上征象都有助于本组病例术前肺癌与肺隐球菌的鉴别诊断。
Zhang 等（2020）［12］报道了 1 例在治疗 IG4 相关性肺炎、颌下区炎性肿物过程中，因长期服用强的松和其他免疫抑制药而在复查中发现肺部同时存在肺癌灶和隐球菌结节的病例，其后的随访未提及，据作者称这在全球尚属首例报道。Yamagata等（2019）［13］等报道了1例在齿龈鳞癌和右肺下叶鳞癌切除术后一月，在CT复查中发现左肺下叶出现空洞型隐球菌结节并再次行手术切除的病例，在随后一年半的随访中，该患者未出现肺内隐球菌感染和肺癌、齿龈癌的复发。
而 Kawasaki等（2006）［7］所报道的病例为在同一个肺结节中同时出现肺腺癌和隐球菌两种成分，肺腺癌构成病灶外周大部分区域，其中央较小区域的坏死灶为隐球菌感染，这也说明了肺癌往往比隐球菌结节更先在同一患者的肺内发生。以上3例罕见的病例，在笔者的病例和李艳红等报道的病例中都未见出现。
用血清乳胶凝集试验检测血清隐球菌荚膜多糖抗原来诊断肺隐球菌有较高的准确率［14］，但本组5例病例仅有1例完成此项检查，且结果为阴性。5例病人的术前肺癌肿瘤标记物套餐检查均为阴性，白细胞计数均在正常范围，说明这两项检查对肺癌伴发隐球菌感染均不敏感。本组肺隐球菌的感染主要通过病理检查确诊，由于HE染色隐球菌孢子常不着色或仅着淡蓝色，容易造成阅片者漏诊，故需行PAS、D-PAS、MC、GMS等特殊染色后使菌体清晰显示，更易识别、诊断［15］。本组5例患者病理均行特殊染色，且PAS、D-PAS全部显示阳性并都找到真菌孢子确诊，检出率100%，与文献报道相一致。
本组5例肺癌伴发隐球菌感染患者全部行胸腔镜切除术，术式为肺叶切除术、肺段切除术或楔形切除术。术后继续抗真菌治疗，具体药物临床未提及。电话随访由术后至2022年5月10日，5例患者均预后良好，未出现肺癌或肺隐球菌病的复发。
综上，笔者认为，女性、年龄＞50岁及免疫抑制状态是肺癌患者伴发隐球菌感染的危险因素，这有待于更大样本的研究支持。在临床中面临疑似原发肺癌伴肺内多发结节的诊断时，不仅要考虑到多发结节是肺癌转移灶或多源型肺癌的可能，也要警惕存在结节型隐球菌感染的可能；
在条件允许的情况下，应尽可能对不同位置的结节灶进行术前穿刺活检定性，以达到对病变的具体了解，为临床诊治和患者预后做更好的准备。