汪梦园，李 智，杨 帆，王鹏飞，钱 皎
(1.海军军医大学长海医院药学部，上海 200433；
2.郑州市第二人民医院药学部，郑州 450000；
3.连云港市第一人民医院药学部，江苏连云港 222061；
4.海军军医大学长海医院心血管外科，上海 200433)
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种系统性自身免疫性疾病，以全身多系统多器官受累、体内存在大量自身抗体为主要临床特征。SLE患者发生冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险是正常人群的5～6倍[1]，同时出血风险极高[2]。冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)是治疗冠心病的主要方法，抗血小板治疗是CABG围术期最重要的抗栓治疗药物之一。此类患者抗栓策略的制订较为棘手，有关SLE合并冠心病患者CABG治疗国内报道极少，本文通过介绍对1例支架内血栓形成的SLE患者行CABG术抗栓治疗的药学监护，探讨临床药师针对此类患者的工作切入点，为优化该类患者的药物治疗效果和临床药学服务提供参考。
患者，女，68岁，身高151 cm，体重43 kg。以“胸闷气喘复现，加重1周”为主诉入院。患者5年前无明显诱因下出现活动后胸闷气喘，于3个月前突发急性非ST段抬高型心肌梗死KillipⅡ级，于当地医院行急诊冠状动脉造影和经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)术，在右冠状动脉放置药物洗脱支架2枚，后患者胸闷胸痛症状缓解，予以出院。近期患者胸闷气喘复现，加重1周，发病以来，患者精神状态、体力情况、食欲食量、睡眠情况均良好，体重无明显变化。患者于2020-11-10入住海军军医大学长海医院心血管外科。体温36 ℃，心率80次/min，呼吸18次/min，血压117/70 mm Hg，实验室检查：白细胞计数7.69×109/L，血小板计数156×109/L，尿白细胞数75个/μl，肌钙蛋白0.081 ng/ml，脑钠肽577.86 pg/ml，空腹血糖10.6 mmol/L，其余无异常。心电图检查：窦性心律，Q波异常，ST-T改变。心脏彩超：PCI术后2个月，二尖瓣轻度关闭不全；
心脏各房室腔大小基本正常；
左心室收缩功能正常；
心包腔少量积液。冠状动脉造影：左冠状动脉主干未见明显狭窄，前降支中段长病变伴重度钙化，最狭窄处85%，对角支开口狭窄90%，回旋支中段次全闭塞，右冠状动脉近段支架通畅，左室后支支架闭塞，后降支未见明显狭窄。患者既往有系统性红斑狼疮、高血压、糖尿病、脑梗死，规律服用泼尼松片、氨氯地平片和二甲双胍片，血压控制尚可，血糖控制不佳。入院诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病，PCI术后，心功能Ⅳ级；
高血压病Ⅱ级(极高危)；
2型糖尿病；
系统性红斑狼疮；
脑梗死。患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴见图1。
图1 患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴
2.1 支架内血栓形成的影响因素 SLE患者的动脉粥样硬化患病率增加，可能与疾病持续时间较长、损伤指数评分较高和免疫治疗强度不够相关，因此，慢性炎症是SLE患者动脉粥样硬化加速的原因。常用治疗药物糖皮质激素也可促进动脉粥样硬化，同时导致出血倾向[3]。SLE与急性心肌梗死后较高的死亡率和住院率显著相关[4]。SLE患者PCI术后出血风险增加，可能因血小板减少或血小板功能障碍引起[5]。
2.2 术前抗血小板药物的处理 对于拟行CABG的患者，应在术前给予阿司匹林100 mg，原则上术前不必停用阿司匹林；
出血和缺血风险均较高时，可于术前5 d停用P2Y12受体拮抗剂，用静脉GPⅡb/Ⅲa抑制剂作为过渡治疗，直至术前4 h停药。不建议应用低分子肝素或普通肝素作为桥接治疗。有证据表明，可在术前3 d内停用替格瑞洛[6]。一项在15个欧洲心脏外科中心进行的前瞻性、多中心注册研究共纳入行CABG的急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者2482例，比较术前应用替格瑞洛(联合或不联合阿司匹林)与阿司匹林单药治疗的效果。结果表明，术前使用替格瑞洛者输血的发生率较高(13.5%vs6.0%，P=0.009)，术前停用>2 d不会增加额外的出血风险[7]。临床药师评估该患者TIMI评分5分，GRACE评分155分，CRUSADE评分50分，PRECISE-DAPT评分37分，缺血和出血风险均较高，临床药师结合患者冠状动脉进展情况，考虑抗血小板强度不足，建议临床医师在术前停服替格瑞洛不应多于5 d，用静脉GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂作为过渡治疗，临床医师考虑到出血风险未采纳。
2.3 术后抗血小板药物的使用 阿司匹林是CABG术后二级预防首选的抗血小板药物。术后6～24 h内恢复阿司匹林治疗以保证静脉旁路通畅，ACS或植入支架后的患者接受CABG术后立即重启阿司匹林联合P2Y12抑制剂双联抗血小板治疗至最近一次ACS事件后12个月。相关指南建议对于ACS患者，P2Y12抑制剂替格瑞洛优于氯吡格雷，在TRITON-TIMI 38和PLATO试验的CABG亚组中，普拉格雷或替格瑞洛联合阿司匹林与氯吡格雷联合阿司匹林相比，在预防致命性缺血事件方面更有效；
安全性方面，普拉格雷联合阿司匹林的主要出血风险更高，替格瑞洛联合阿司匹林的主要出血风险与氯吡格雷联合阿司匹林无差异[8-9]。一项国内多中心、随机对照、开放标签临床试验表明，与阿司匹林或替格瑞洛单独抗血小板治疗相比，阿司匹林联合替格瑞洛更有利于保持CABG术后1年移植静脉的通畅率，且没有出现重大出血导致死亡或停用抗血小板药物的情况，但小出血的风险更高[10]。该患者术后24 h内重启阿司匹林治疗，重启时机合理。临床药师建议阿司匹林联合替格瑞洛双联抗血小板治疗至术后12个月。
该患者因ACS行PCI术后3个月发生支架内血栓，抗血小板治疗强度不足是重要原因之一。支架内血栓发生风险随着术后时间延长而下降，支架植入术后1个月支架内血栓风险最高，6个月时仍然很高危，随后开始下降[11]。彭文星等[12]研究表明，ACS患者接受替格瑞洛和阿司匹林双联抗血小板治疗发生出血事件风险较高，但多为小出血，大部分无需停药或治疗。根据出血学术研究会的出血定义，该患者的出血类型为1型，为出血低危，不建议停用抗血小板药物。TWILIGHT研究表明，在接受PCI治疗后完成3个月双联抗血小板治疗的高危患者中，替格瑞洛单药治疗的临床相关出血发生率低于替格瑞洛加阿司匹林(4.0%vs7.1%,HR 0.56,[95%CI 0.45～0.68],P<0.001)，且全因死亡、心肌梗死或卒中风险不高于替格瑞洛(3.9%vs3.9%,HR 0.99,[95%CI 0.78～1.25],P<0.001)[13]。相反，GLOBAL LEADERS试验结果显示，与传统的双联抗血小板治疗比较，1个月的双联抗血小板治疗后再加23个月的替格瑞洛单药治疗死亡率和致死性心肌梗死发生率无显著差异(4.37%vs3.81%,OR 0.87,[95%CI 0.75～1.01],P=0.073)，主要出血发生率无显著差异(2.12%vs2.04%,OR 0.97 [95%CI 0.78～1.20],P=0.77)[14]。研究结果不同可能与研究设计、纳入和排除标准及试验方案不同有关。
此外，阿托伐他汀主要通过CYP3A4代谢，对替格瑞洛有中等程度的抑制作用，干扰替格瑞洛的代谢，从而影响替格瑞洛抗血小板效应[15]。瑞舒伐他汀主要通过CYP2C9代谢，对替格瑞洛抗血小板作用影响较弱。临床药师建议将阿托伐他汀调整为瑞舒伐他汀，医师采纳。
SLE合并冠状动脉疾病患者血栓和出血风险同时存在，给临床抗栓治疗决策带来极大挑战。临床药师参与该患者行CABG术的治疗过程，在充分掌握常用抗血小板药物的药效学和药动学的基础上，通过查阅相关指南及循证医学证据，并全面评估患者血栓和出血风险，分析各种抗血小板治疗方案的疗效和安全性，深入临床协助临床医师制订适合该患者的个体化抗血小板治疗方案，从而更有效地改善这类双重高危患者的预后，使临床获益最大化。
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