孙哲拯,张若琪,张铮,缪锐,李凤杰,王宝泉,张培彤
1.北京中医药大学研究生院,北京 100029; 2.中国中医科学院广安门医院,北京 100053
原发性肺癌是我国乃至全球发病率、病死率最高的恶性肿瘤,约占肿瘤全部发病人数的11.4%,每年全球约有180万人死于肺癌[1]。中医药在恶性肿瘤综合治疗中能有效减轻放化疗的不良反应、推迟或阻止复发和转移、改善症状、延长生存期等[2-3],具有特殊优势。辨证论治是中医学的理论核心之一,准确把握疾病的证候分布情况、明确证候的演变规律是提高临床疗效的重要途径。为此,本研究回顾分析了514例原发性肺癌患者的证候分布情况以及影响证候分布的相关因素,以期为中医探索肺癌核心病机以及临床辨治思路的研究提供参考。
1.1 病例来源选择2020年6月1日至2022年5月31日在中国中医科学院广安门医院肿瘤科门诊就诊及住院的患者,按照纳入排除标准进行筛选后共收集原发性肺癌患者的病历资料514份。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准肺癌患者的诊断、病理分型、疾病分期按照《原发性肺癌诊疗规范(2018年版)》[4]进行判定。
1.2.2 中医辨证标准以团队前期设立的中医证候分层诊断标准[5]为依据,对纳入的患者进行辨证,为便于结果排列统一,将虚证与实证定为一级诊断,其下各项病性定位二级诊断,病性与病位配属后的单证型列为三级诊断。
1.3 病例纳入标准(自拟)(1)有明确的病理或细胞学检查支持肺癌诊断;(2)病历资料完整;(3)愿意配合研究并签署知情同意书。
1.4 病例排除标准(自拟)(1)存在多处恶性肿瘤原发灶;(2)既往有其他恶性肿瘤病史,且免疫组织化学提示肺部肿瘤可能为转移性癌;(3)合并有其他严重的内科疾病;(4)依从性差,难以沟通者。
2.1 病例收集由经过统一培训的专业人员进行现场采集,内容包括患者的一般情况(性别、年龄、身高、体质量、烟酒嗜好、KPS评分等)、病程经过以及刻下症状,并由主任医师进行舌象、脉象的判断。
2.3 质量控制(1)对参与人员进行规范化培训;(2)采集的病例信息由主任医师进行复核;(3)依据团队前期研究成果[6]对刻下症部分进行术语规范;(4)数据统计与整理工作尽量通过计算机代码完成,以减少随机误差。
3.1 患者基本情况本研究共纳入病例514例,其中男298例(57.98%),女216例(42.02%);年龄(60.92±11.21)岁;病理类型分布为腺癌247例(48.05%),鳞癌39例(7.59%),小细胞癌216例(42.02%),未能明确或为混合性癌12例(2.34%);病理分期Ⅰ期164例(31.91%),Ⅱ期56例(10.90%),Ⅲ期126例(24.51%),Ⅳ期168例(32.68%)。
3.2 肺癌患者证候分布情况本研究采用基于证候要素的分层诊断模式对肺癌患者进行辨证[5]。514例患者总体的证候分布情况见表1、表2。从一级诊断的层面上看,实证类证候多于虚证类证候。二级诊断以气逆证、血瘀证、痰证、饮证、实热证、气虚证最为多见。配属病位后的三级诊断以肺气逆证、肺血瘀证、肺痰证、脑血瘀证、肺气虚证为多见。涉及的病位虽然广泛,但仍以肺为核心,与脾、胃、脑、肝等脏腑密切相关。
表1 肺癌患者二级诊断证候整体分布情况 例(%)
表2 肺癌患者三级诊断证候整体分布情况 例(%)
3.3 不同病理类型肺癌患者的证候分布由于将患者进行不同病理类型的分层后,三级诊断的频数过于分散,而频数小于5次会影响卡方检验的精度,因此这一部分的证候分布统计主要针对二级诊断进行,即病性的分布统计。将分组后频数不足5次的病性证候略去后,3种不同病理类型的肺癌患者中医证候分布情况见表3。肺癌患者的中医证候分布与其病理类型具有显著相关性(P<0.05)。进一步分析组间差异可以发现,腺癌与鳞癌之间的证候分布比较,差异无统计学意义(P>0.1),而腺癌与小细胞癌之间证候分布则显著不同(P<0.05),腺癌患者的气滞证(P<0.05)、饮证(P<0.01)多于小细胞肺癌组,而气虚证则显著少于小细胞肺癌组(P<0.05)。将腺癌与鳞癌两组合并为非小细胞肺癌组后,非小细胞肺癌组与小细胞肺癌组的证候分布差异更为显著(P<0.01)。其中气滞证(P<0.01)、饮证(P<0.01)与实热证(P<0.05)在小细胞肺癌患者群体中明显减少。由于鳞癌组病例数较少,在配属病性后证型分布分散,多数证型频数不足5次,因此使之与腺癌组合为非小细胞肺癌组后,再对病性+病位的单证型进行分析,结果显示,小细胞肺癌组的胃气逆证(P<0.05)显著多于非小细胞肺癌组,而饮停胸胁证(P<0.05)与肺实热证(P<0.05)则少于非小细胞肺癌组。
表3 不同病理类型肺癌患者病性证候分布比较 例(%)
3.4 不同疾病分期肺癌患者的证候分布将患者进行分期分组后,再根据病理类型分为非小细胞肺癌与小细胞肺癌两组,肺癌不同分期患者的证型分布情况见表4。肺癌患者的证候分布与疾病分期无显著相关性(P>0.5)。但Ⅰ期与Ⅳ期两组患者的证候分布显示出了一定差异(P=0.07)。Ⅰ期肺癌患者气虚证(P<0.1)、阳虚证(P<0.05)少于其他分期,而血瘀证(P<0.01)高于其他分期。中晚期肺癌患者则倾向于出现更多的虚证类证候,这与学界对于肿瘤易损人体正气的认识一致。对不同分期肺癌患者的病理类型进行分层后可以发现,小细胞与非小细胞肺癌患者的证候分布差异主要出现在Ⅳ期(P<0.01),其余分期的小细胞与非小细胞肺癌组间均未见显著差异(P>0.1)。
进一步分析病位配属可发现,在Ⅰ期的肺癌患者中,胃气逆证18例(10.98%)、胃痰证13例(7.93%)显著低于其他分期(P<0.05),而脑血瘀证56例(34.15%)则多于其他分期(P<0.05);对于Ⅱ期与Ⅲ期的肺癌患者,证型分布均未见显著差异;在Ⅳ期患者中,肺热证24例(14.29%)以及饮停肠道证21例(12.50%)少于其他分期的肺癌患者,差异有统计学意义(P<0.05)。
3.5 抗肿瘤治疗对肺癌患者证候分布的影响统计患者从确诊至就诊期间已接受的抗肿瘤治疗手段,以手术、化疗、放疗、免疫、靶向5类进行标记。为避免不同治疗手段间相互干扰,本研究将接受单一治疗手段的肺癌患者分布情况进行整理,见表5。依据统计结果,选择Ⅰ期与Ⅱ期非小细胞肺癌组患者观察手术对证候分布的影响,选择Ⅲ期与Ⅳ期小细胞肺癌组观察化疗对证候分布的影响,选择Ⅲ期与Ⅳ期非小细胞肺癌组观察基因靶向治疗对证候分布的影响,结果见表6。
表5 接受不同独立治疗方法的肺癌患者分布比较 例(%)
表6 接受不同治疗方法肺癌患者的病性证候分布比较 例(%)
结果显示,接受手术的患者与未手术患者的证候分布呈现显著差异(P<0.01),其中手术患者的血瘀证(P<0.05)、饮证(P<0.01)显著增加,而痰证(P<0.05)、肺热证(P<0.05)减少。以肺血瘀证、脑血瘀证占比更多;接受化疗与未化疗的肺癌患者证候差异有统计学意义(P<0.05),其中接受化疗的患者气逆证(P<0.01)、血瘀证(P<0.05)占比增加;接受化疗的胃癌患者胃气逆证显著高于未治疗患者(P<0.05)。这与化疗药物通常具有消化道反应相关。接受靶向与未用靶向药的肺癌患者证候差异不明显(P>0.1),但接受靶向治疗的患者气逆证占比显著降低(P<0.01),其中以肺气逆证的减少最为显著(P<0.01)。另外,接受靶向治疗的患者痰证、实热证占比均少于未靶向组,但差异无统计学意义(P>0.05)。
4.1 肺癌患者的证候分布规律在本研究中,原发性肺癌患者的证候分布广泛,病性涉及虚、实两端。虚性类证候包括气虚证、血虚证、阴虚证、阳虚证、津亏证、精亏证以及虚热证,其中又以气虚证、阳虚证、阴虚证为主;而实性类证候又有气实证、血实证、津液实证等多项分类,具体包括气逆证、气滞证、血瘀证、痰证、湿证、饮证及实热证,其中以气逆证、血瘀证、痰证、饮证、实热证居多。从总体分布上看,证候分布规律符合目前中医对于肿瘤病机虚实夹杂的认识,从数量上看实证多于虚证。进一步分析可知,肺癌患者的病理类型、疾病分期、治疗手段均能对病性证候分布情况产生影响,随着肿瘤病程进展,虚证类证候占比逐渐增多,Ⅳ期患者的虚证类证型显著多于Ⅰ期患者,说明正气亏虚不仅是肿瘤发病的内在前提,同时也是疾病进展的重要病理过程,且虚证中又以阳虚证略多于阴虚证。从病理分型的角度看,小细胞肺癌相对于非小细胞肺癌的患者实证占比稍低而虚证占比稍高,说明小细胞肺癌在病程发展过程中损伤人体正气的特性更明显。这也与小细胞肺癌进展较快、预后较差的临床特点相符合。另外,不同的治疗手段也会对肺癌患者的证候分布产生相应影响,这为临床医生如何应用中医药结合西医抗肿瘤治疗提供一定参考。
原发性肺癌患者涉及的病位范围较为广泛,包括肺、大肠、脾、胃、肝、胆、心、小肠、肾、脑、胸胁多个部位。但总体上以肺为核心,与胃、脑、脾、肝等脏腑密切相关。其中脾胃为后天之本,气血生化之源,为肺金之母,脏腑间又有经络连通,因而肺脏受病易损脾胃。这也为肺癌患者辨证施治过程中制定理法方药提供了参照。
4.2 证候分层诊断模式的特点与不足证候分层诊断模式是基于证素学说,对病性与病性证素之间、病性与病位证素之间的关系进行系统梳理后提出的一种辨证模式。其以表里虚实做经纬划分,先对病性证素归类分层,再与病位组合成为次一级诊断,逐层递进以至形成完整的辨证体系。从而在证素辨证体系基础上降低了复杂度,提高了辨证效率。同时,在证素之间梳理出线性关系也有助于研究人员运用更多元的数理统计方法或者计算机智能算法对临床研究进行数据处理。因此,证候分层诊断思想的提出对证素辨证体系是非常有益的补充和完善。
本研究应用证候分层诊断模式对肺癌患者进行辨证,一方面,该模式中不同病性之间的名称与内涵均相互独立,概念不存在交叉,而配属病位后形成病性+病位的单证,使得证型内涵进一步具体、明确,这样的辨证模式能更准确地对肺癌患者做出证候描述,也便于将不同研究之间得出的结果进行横向对比;另一方面,肺癌的临床患者通常病情复杂,独立的单证难以对其进行完整描述,因此,可以使用多项证型累加的方式做出最终的证候诊断,相较于依据事先预设的若干复合证候将患者进行证型区分的做法更灵活,也更贴近临床实际。
虽然分层诊断能使辨证结果更准确细致,但它同样也使辨证结果分散。本研究纳入了514例原发性肺癌患者,但在分析一些不常见的证候时仍然困难,因此,为使结论更可靠,还应在此基础上增加样本量。除此以外,应更加严格地限定研究所纳入患者的入选标准,例如针对某种特定病理类型或临床分期招募患者将更有助于获得准确、可靠的研究结果。
目前,临床使用的证候分层诊断模式并非为专病而设,在研究开展过程中我们也注意到辨证标准中所设条目与肺癌患者实际的症状分布之间略有偏差。例如分层诊断模式中对于血虚证的判别标准包括了不少与妇女月经相关的症状条目,但实际肺癌多发于中老年患者。本研究中患者的平均年龄为61岁,故行经情况作为辨证标准而言实用性不高。因此,后续仍需根据肺癌患者的实际临床表现对目前的分层诊断模式做出改进,以形成专病专用的分层诊断标准。
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