和胃降逆胶囊对胃癌前病变病理改善效果及安全性分析

时间:2023-09-28 15:30:01 来源:网友投稿

张玉磊, 杨薪博, 窦建卫

(1.西安交通大学医院,陕西西安 710049;
2.西安交通大学药学院,陕西西安 710061;
3.陕西中医药大学第二附属医院脾胃与肾病科,陕西咸阳 712000)

胃癌前病变(precancerous lesion of gastric cancer,PLGC)通常被认为是由慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)引发的肠上皮化生或异型增生引起的一系列病理学变化[1]。CAG 的发生使得胃黏膜上皮细胞数量减少,腺体萎缩,胃黏膜变薄、肌层增厚,或伴有幽门腺化生和肠腺化生,是一类以不典型增生为特征的消化系统疾病[2]。当CAG 恶化至一定程度时会发展为胃癌。既往研究表明,晚期胃癌病死率较高且患者预后较差,而早期胃癌5 年生存率高达90%,因此,PLGC 的早期诊断及干预治疗对于胃癌预防、降低发生率等具有重要的意义[3]。现代医学对于PLGC 的相关机制尚未明确,但有部分研究[4]发现,生长激素(growth hormone,GH)可调节胃肠道黏膜上皮细胞的代谢、生长及分化过程,表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)参与消化道细胞生长周期,而细胞周期蛋白E(cyclin E)以及肿瘤坏死因子受体相关因子1(tumor necrosis factor receptor-associated factor 1,TRAF1)与胃癌的发生发展密切相关。中医方面,根据PLGC 的临床表现,可将其归属于“胃脘痛”“痞满”等范畴,其发病机制多在内因脾虚的基础上,加之外感六淫、饮食不节、情志不畅等外因影响,内外因相互作用,形成虚、瘀、毒等,从而导致疾病的发生,病变部位在胃,与肝、胆、脾密切相关[5],因此,临床治疗应以益气活血、化瘀解毒为法,以阻止其向胃癌转化为治疗目标。和胃降逆胶囊由朱砂七、天仙藤、煅赭石、老龙皮、楤木、蒲公英等中药组成,具有理气活血、化瘀解毒、和胃降逆之功效,用于气滞血瘀型慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎患者,疗效确切。基于此,本研究观察了在常规西药治疗基础上联合和胃降逆胶囊治疗PLGC 患者的临床疗效,旨在探讨和胃降逆胶囊对PLGC 患者的病理改善效果及安全性,现将研究结果报道如下。

1.1 研究对象及分组选取2018年10月至2021年10 月期间陕西中医药大学第二附属医院消化与肾病科收治的100 例PLGC 患者为研究对象。其中,男58 例,女42 例;
年龄47~58 岁,平均(51.86 ±6.57)岁。按照就诊先后顺序,采用随机数字表法将患者随机分为对照组和观察组,每组各50例。

1.2 诊断标准西医诊断标准:参照中华医学会消化病学分会2017 年制定的《中国慢性胃炎共识意见》[6]中CAG 及PLGC 的诊断标准;
中医诊断标准:参照中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会制定的《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见(2017 年)》[7]中的诊断标准。

1.3 纳入标准①符合上述CAG 及PLGC 的中、西医诊断标准,并经临床病理检查及胃镜检查确诊;
②本人及其家属知情,同意参加本研究并签署了知情同意书的患者。

1.4 排除标准①合并心、肝、肾等重要脏器功能不全的患者;
②妊娠期及哺乳期妇女;
③合并感染性疾病或精神疾病的患者;
④已确诊为胃癌或已行手术和放化疗治疗的患者;
⑤对本研究所涉及的药物过敏或不耐受的患者;
⑥依从性差,未按要求进行治疗,或自行加用其他治疗措施,从而影响疗效和安全性判定的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予常规西药治疗。①维酶素片(江苏大红鹰恒顺药业有限公司生产,批准文号:国药准字H32 026138;
生产批号:20 150929;
规格:0.2 g/片),口服,每天3 次,每次6 片。②叶酸片(江西制药有限责任公司生产,批准文号:国药准字H36 020872;
生产批号:1 308151;
规格:0.4mg/片),口服,每天3 次,每次10 片。3 个月为1个疗程,连续治疗3个疗程。

1.5.2 观察组 在对照组的基础上配合和胃降逆胶囊治疗。用法:和胃降逆胶囊(陕西威信制药有限公司生产,批准文号:国药准字Z20 025192;
规格:0.4 g/粒;
主要成分:朱砂七、天仙藤、煅赭石、老龙皮、楤木、蒲公英等),口服,每天3 次,每次2 粒。3 个月为1 个疗程,连续治疗3 个疗程。

1.6 观察指标及疗效评价标准

1.6.1 疗效评价标准 参照文献[8]制定,分痊愈、显效、有效、无效4 级。痊愈:治疗后胃脘痛、胃痞等临床症状完全消失,胃镜下显示无黏膜炎症,黏膜腺体萎缩明显减轻,病理组织学检查结果显示无肠上皮化生及不典型异型增生。显效:治疗后胃脘痛、胃痞等临床症状明显改善,黏膜炎症明显好转,腺体萎缩情况好转,肠上皮化生及不典型异型增生减轻或恢复正常。有效:治疗后胃脘痛、胃痞等临床症状有所改善,黏膜炎性病变范围缩小一半以上,腺体萎缩情况有所好转,肠上皮化生及不典型异型增生较前减轻。无效:治疗后胃脘痛、胃痞等临床症状无明显改善,黏膜炎性反应、腺体萎缩、肠上皮化生及不典型异型增生无好转甚至出现异型增生。总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总病例数×100%。

1.6.2 中医证候评分 参照《证候类中药新药临床研究技术指导原则》[9]制定中医证候评分量表,包含胃痛、纳差、乏力、嗳气、便溏等5项,按照症状的严重程度分无、轻度、中度、重度4级,分别计为0、2、4、6 分;
积分越高,表示病情越严重。观察2 组患者治疗前后各项中医证候积分的变化情况。

1.6.3 血清生长因子和营养因子检测 采集患者空腹静脉血2 mL,采用放射免疫分析法检测血清表皮生长因子(EGF)、生长激素(GH)水平。观察2 组患者治疗前后血清EGF、GH水平的变化情况。

1.6.4 胃黏膜组织相关细胞调控因子检测 采用蛋白质印迹法检测胃黏膜组织细胞周期蛋白E(Cyclin E)、肿瘤坏死因子受体相关因子1(TRAF1)表达水平。观察2 组患者治疗前后胃黏膜组织Cyclin E、TRAF1表达水平的变化情况。

1.6.5 安全性评价 观察和记录2 组患者用药期间的不良反应发生情况,以评价2组治疗方案的安全性。

1.7 统计方法使用SPSS 24.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差(±s)表示,组内治疗前后比较采用配对t检验,组间比较采用两独立样本t检验;
计数资料用率或构成比表示,组间比较采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2.12组患者脱落情况及基线资料比较研究过程中,2 组各有4 例患者脱落,最终各有46 例患者完成全部疗程的治疗;
2 组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。具有可比性。

2.22组患者临床疗效比较表1结果显示:治疗3 个疗程后,观察组的总有效率为73.91%(34/46),对照组为52.17%(24/46),组间比较,观察组的疗效明显优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组胃癌前病变(PLGC)患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer(PLGC)[例(%)]

2.32组患者治疗前后中医证候积分比较表2结果显示:治疗前,2 组患者的胃痛、纳差、乏力、嗳气、便溏等中医证候积分比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2 组患者的各项中医证候积分均较治疗前明显改善(P<0.05),且观察组对各项中医证候积分的改善作用均明显优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01)。

表2 2组胃癌前病变(PLGC)患者治疗前后中医证候积分比较Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer(PLGC)before and after treatment(±s,分)

表2 2组胃癌前病变(PLGC)患者治疗前后中医证候积分比较Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer(PLGC)before and after treatment(±s,分)

注:①P<0.05,与治疗前比较;
②P<0.01,与对照组治疗后比较

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2.42组患者治疗前后血清EGF、GH水平比较表3结果显示:治疗前,2组患者的血清EGF、GH水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组患者的血清EGF 水平均较治疗前明显降低(P<0.05),血清GH 水平均较治疗前明显升高(P<0.05),且观察组对血清EGF 水平的降低作用和对血清GH 水平的升高作用均明显优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01)。

表3 2组胃癌前病变(PLGC)患者治疗前后血清表皮生长因子(EGF)和生长激素(GH)水平比较Table 3 Comparison of serum epidermal growth factor(EGF)and growth hormone(GH)levels between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer(PLGC)before and after treatment(±s)

表3 2组胃癌前病变(PLGC)患者治疗前后血清表皮生长因子(EGF)和生长激素(GH)水平比较Table 3 Comparison of serum epidermal growth factor(EGF)and growth hormone(GH)levels between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer(PLGC)before and after treatment(±s)

注:①P<0.05,与治疗前比较;
②P<0.01,与对照组治疗后比较

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2.52组患者治疗前后胃黏膜组织Cyclin E、TRAF1表达水平比较表4 结果显示:治疗前,2 组患者胃黏膜组织中的Cyclin E、TRAF1 表达水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2 组患者胃黏膜组织中的Cyclin E、TRAF1 表达水平均较治疗前明显降低(P<0.05),且观察组的降低作用均明显优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01)。

表4 2组胃癌前病变(PLGC)患者治疗前后胃黏膜组织中的细胞周期蛋白E(Cyclin E)和肿瘤坏死因子受体相关因子1(TRAF1)表达水平比较Table 4 Comparison of expression levels of cyclin E(Cyclin E)and tumor necrosis factor receptor-associated factor 1(TRAF1)in gastric mucosal tissue between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer(PLGC)before and after treatment(±s)

表4 2组胃癌前病变(PLGC)患者治疗前后胃黏膜组织中的细胞周期蛋白E(Cyclin E)和肿瘤坏死因子受体相关因子1(TRAF1)表达水平比较Table 4 Comparison of expression levels of cyclin E(Cyclin E)and tumor necrosis factor receptor-associated factor 1(TRAF1)in gastric mucosal tissue between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer(PLGC)before and after treatment(±s)

注:①P<0.05,与治疗前比较;
②P<0.01,与对照组治疗后比较

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2.62组患者不良反应发生率比较治疗期间,对照组患者无不良反应发生,不良反应发生率为0;
观察组有2例患者服用中药后出现大便稀溏,未经治疗自动缓解,不良反应发生率为4.35%(2/46)。2 组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

胃癌是临床常见恶性肿瘤,其发病率高,病变过程较为复杂,多由慢性胃炎引发,经历胃黏膜萎缩、肠上皮化生及异型增生,最终转变为胃癌,其中慢性萎缩性胃炎(CAG)伴肠上皮化生和异型增生属于胃癌前病变(PLGC),萎缩性胃炎癌转化是胃癌发病的重要原因,该阶段对于抑制胃癌发生及治疗具有重要作用[10]。CAG是慢性炎症疾病,是由于胃黏膜损伤造成的消化系统疾病,部分患者在发病期间表现为腹部胀痛,伴有恶心、食欲不振等症状,大多数患者临床症状不明显,因而早期诊断较为困难,CAG 可并发异型增生,在多种因素影响下可恶性发展为胃癌[11]。

中医认为,PLGC 是由于脾胃虚弱、饮食不规律、情志失调等内外因素影响而造成的机体病变,其病变部位在胃,病机为虚、瘀、毒,虚证因素与实证因素相互结合,从而引发上皮化生和异型增生而导致疾病的发生。因此,在临床治疗中应以益气活血、化瘀解毒为法,以阻止PLGC 向胃癌发生转变[12]。脾胃久虚,血行不畅,久滞为瘀;
脾胃运化失职,热毒、湿邪、气滞等毒邪内生,毒损胃络,壅滞缠绵,久则血败肉变,变生癌症。既往研究[13]认为,CAG 发展为PLGC 实际上是脾胃虚弱之本虚,加上邪毒内蕴及气滞血瘀之标实,使脾胃运化失常,久致气阴两虚、气滞毒瘀,而瘀血贯穿整个病程,认为活血化瘀可通过改善胃黏膜循环而发挥治疗作用。谢晶日等[14]通过查阅大量文献及临床试验证实,脾胃虚弱、脉络瘀滞、阴血亏虚、毒邪蕴积是PLGC 的主要病机,而脾胃虚弱是其病理基础,虚、瘀、毒贯穿于疾病的发生发展中,损害胃络,从而出现腺体萎缩和肠上皮化生等病变。

本研究所采用的和胃降逆胶囊,其主要成分朱砂七有化痰散结、凉血止血作用,天仙藤有行气活血、通络止痛作用,煅赭石有平肝潜阳作用,老龙皮有健脾利水、祛风止痒作用,楤木有活血止痛作用,蒲公英有清热解毒、消肿散结作用,诸药合用,共奏益气活血、化瘀解毒、理气止痛之功效。既往研究[15]证实,和胃降逆胶囊可有效缓解PLGC 患者临床症状,促进患者胃黏膜修复及微量元素吸收,调节机体免疫功能。本研究结果显示,治疗3 个疗程后,观察组的总有效率为73.91%(34/46),对照组为52.17%(24/46),组间比较,观察组的疗效明显优于对照组,且观察组对胃痛、纳差、乏力、嗳气、便溏等各项中医证候积分的改善作用均明显优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05 或P<0.01)。提示应用和胃降逆胶囊辅助治疗可有效改善PLGC 患者的临床症状,疗效确切。

相关研究[16-17]表明,表皮生长因子(EGF)可抑制胃酸分泌、增加胃黏膜血流,还具有促进胃液分泌、保护黏膜等作用,在CAG 癌变过程中呈现高表达;
而生长激素(GH)作为胃黏膜营养因子,可调节其上皮细胞代谢生长,促进黏膜修复,在CAG 癌变过程中呈现低表达。肠上皮化生与异型增生均与细胞调控密切相关,细胞周期蛋白E(Cyclin E)可调节细胞周期,参与其增殖过程;
而肿瘤坏死因子受体相关因子1(TRAF1)则在基因转录、细胞分化、增殖、凋亡及应激等多个过程中发挥调控作用[18]。本研究中,观察组患者治疗后的EGF、Cyclin E、TRAF1 水平明显低于对照组,GH水平明显高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01)。提示应用和胃降逆胶囊治疗PLGC可通过促进GH 分泌,减轻胃黏膜病变程度,修复萎缩的胃黏膜;
通过下调EGF 表达,阻断癌前病变细胞的恶性增殖;
以及通过调节Cyclin E、TRAF1 表达,进而调节细胞凋亡及增殖过程,改善PLGC 的病理状态[19]。

此外,本研究还显示,治疗期间,除观察组有2 例患者在用药后出现大便稀溏,后自行缓解外,2 组患者均未发生严重不良反应,表明2 组治疗方案均具有较高的安全性。

综上所述,和胃降逆胶囊应用于PLGC 患者疗效显著,可有效调节血清EGF、GH 及胃黏膜组织Cyclin E、TRAF1 的表达水平,改善PLGC 病理状态及中医临床症状。

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