张玉磊， 杨薪博， 窦建卫
（1.西安交通大学医院，陕西西安 710049；
2.西安交通大学药学院，陕西西安 710061；
3.陕西中医药大学第二附属医院脾胃与肾病科，陕西咸阳 712000）
胃癌前病变（precancerous lesion of gastric cancer，PLGC）通常被认为是由慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）引发的肠上皮化生或异型增生引起的一系列病理学变化[1]。CAG 的发生使得胃黏膜上皮细胞数量减少，腺体萎缩，胃黏膜变薄、肌层增厚，或伴有幽门腺化生和肠腺化生，是一类以不典型增生为特征的消化系统疾病[2]。当CAG 恶化至一定程度时会发展为胃癌。既往研究表明，晚期胃癌病死率较高且患者预后较差，而早期胃癌5 年生存率高达90%，因此，PLGC 的早期诊断及干预治疗对于胃癌预防、降低发生率等具有重要的意义[3]。现代医学对于PLGC 的相关机制尚未明确，但有部分研究[4]发现，生长激素（growth hormone，GH）可调节胃肠道黏膜上皮细胞的代谢、生长及分化过程，表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）参与消化道细胞生长周期，而细胞周期蛋白E（cyclin E）以及肿瘤坏死因子受体相关因子1（tumor necrosis factor receptor-associated factor 1，TRAF1）与胃癌的发生发展密切相关。中医方面，根据PLGC 的临床表现，可将其归属于“胃脘痛”“痞满”等范畴，其发病机制多在内因脾虚的基础上，加之外感六淫、饮食不节、情志不畅等外因影响，内外因相互作用，形成虚、瘀、毒等，从而导致疾病的发生，病变部位在胃，与肝、胆、脾密切相关[5]，因此，临床治疗应以益气活血、化瘀解毒为法，以阻止其向胃癌转化为治疗目标。和胃降逆胶囊由朱砂七、天仙藤、煅赭石、老龙皮、楤木、蒲公英等中药组成，具有理气活血、化瘀解毒、和胃降逆之功效，用于气滞血瘀型慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎患者，疗效确切。基于此，本研究观察了在常规西药治疗基础上联合和胃降逆胶囊治疗PLGC 患者的临床疗效，旨在探讨和胃降逆胶囊对PLGC 患者的病理改善效果及安全性，现将研究结果报道如下。
1.1 研究对象及分组选取2018年10月至2021年10 月期间陕西中医药大学第二附属医院消化与肾病科收治的100 例PLGC 患者为研究对象。其中，男58 例，女42 例；
年龄47～58 岁，平均（51.86 ±6.57）岁。按照就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为对照组和观察组，每组各50例。
1.2 诊断标准西医诊断标准：参照中华医学会消化病学分会2017 年制定的《中国慢性胃炎共识意见》[6]中CAG 及PLGC 的诊断标准；
中医诊断标准：参照中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会制定的《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见（2017 年）》[7]中的诊断标准。
1.3 纳入标准①符合上述CAG 及PLGC 的中、西医诊断标准，并经临床病理检查及胃镜检查确诊；
②本人及其家属知情，同意参加本研究并签署了知情同意书的患者。
1.4 排除标准①合并心、肝、肾等重要脏器功能不全的患者；
②妊娠期及哺乳期妇女；
③合并感染性疾病或精神疾病的患者；
④已确诊为胃癌或已行手术和放化疗治疗的患者；
⑤对本研究所涉及的药物过敏或不耐受的患者；
⑥依从性差，未按要求进行治疗，或自行加用其他治疗措施，从而影响疗效和安全性判定的患者。
1.5 治疗方法
1.5.1 对照组 给予常规西药治疗。①维酶素片（江苏大红鹰恒顺药业有限公司生产，批准文号：国药准字H32 026138；
生产批号：20 150929；
规格：0.2 g/片），口服，每天3 次，每次6 片。②叶酸片（江西制药有限责任公司生产，批准文号：国药准字H36 020872；
生产批号：1 308151；
规格：0.4mg/片），口服，每天3 次，每次10 片。3 个月为1个疗程，连续治疗3个疗程。
1.5.2 观察组 在对照组的基础上配合和胃降逆胶囊治疗。用法：和胃降逆胶囊（陕西威信制药有限公司生产，批准文号：国药准字Z20 025192；
规格：0.4 g/粒；
主要成分：朱砂七、天仙藤、煅赭石、老龙皮、楤木、蒲公英等），口服，每天3 次，每次2 粒。3 个月为1 个疗程，连续治疗3 个疗程。
1.6 观察指标及疗效评价标准
1.6.1 疗效评价标准 参照文献[8]制定，分痊愈、显效、有效、无效4 级。痊愈：治疗后胃脘痛、胃痞等临床症状完全消失，胃镜下显示无黏膜炎症，黏膜腺体萎缩明显减轻，病理组织学检查结果显示无肠上皮化生及不典型异型增生。显效：治疗后胃脘痛、胃痞等临床症状明显改善，黏膜炎症明显好转，腺体萎缩情况好转，肠上皮化生及不典型异型增生减轻或恢复正常。有效：治疗后胃脘痛、胃痞等临床症状有所改善，黏膜炎性病变范围缩小一半以上，腺体萎缩情况有所好转，肠上皮化生及不典型异型增生较前减轻。无效：治疗后胃脘痛、胃痞等临床症状无明显改善，黏膜炎性反应、腺体萎缩、肠上皮化生及不典型异型增生无好转甚至出现异型增生。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。
1.6.2 中医证候评分 参照《证候类中药新药临床研究技术指导原则》[9]制定中医证候评分量表，包含胃痛、纳差、乏力、嗳气、便溏等5项，按照症状的严重程度分无、轻度、中度、重度4级，分别计为0、2、4、6 分；
积分越高，表示病情越严重。观察2 组患者治疗前后各项中医证候积分的变化情况。
1.6.3 血清生长因子和营养因子检测 采集患者空腹静脉血2 mL，采用放射免疫分析法检测血清表皮生长因子（EGF）、生长激素（GH）水平。观察2 组患者治疗前后血清EGF、GH水平的变化情况。
1.6.4 胃黏膜组织相关细胞调控因子检测 采用蛋白质印迹法检测胃黏膜组织细胞周期蛋白E（Cyclin E）、肿瘤坏死因子受体相关因子1（TRAF1）表达水平。观察2 组患者治疗前后胃黏膜组织Cyclin E、TRAF1表达水平的变化情况。
1.6.5 安全性评价 观察和记录2 组患者用药期间的不良反应发生情况，以评价2组治疗方案的安全性。
1.7 统计方法使用SPSS 24.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；
计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.12组患者脱落情况及基线资料比较研究过程中，2 组各有4 例患者脱落，最终各有46 例患者完成全部疗程的治疗；
2 组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。
2.22组患者临床疗效比较表1结果显示：治疗3 个疗程后，观察组的总有效率为73.91%（34/46），对照组为52.17%（24/46），组间比较，观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
表1 2组胃癌前病变（PLGC）患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer（PLGC）[例（%）]
2.32组患者治疗前后中医证候积分比较表2结果显示：治疗前，2 组患者的胃痛、纳差、乏力、嗳气、便溏等中医证候积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的各项中医证候积分均较治疗前明显改善（P＜0.05），且观察组对各项中医证候积分的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。
表2 2组胃癌前病变（PLGC）患者治疗前后中医证候积分比较Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer（PLGC）before and after treatment（±s，分）
表2 2组胃癌前病变（PLGC）患者治疗前后中医证候积分比较Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer（PLGC）before and after treatment（±s，分）
注：①P＜0.05，与治疗前比较；
②P＜0.01，与对照组治疗后比较
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2.42组患者治疗前后血清EGF、GH水平比较表3结果显示：治疗前，2组患者的血清EGF、GH水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的血清EGF 水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），血清GH 水平均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组对血清EGF 水平的降低作用和对血清GH 水平的升高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。
表3 2组胃癌前病变（PLGC）患者治疗前后血清表皮生长因子（EGF）和生长激素（GH）水平比较Table 3 Comparison of serum epidermal growth factor（EGF）and growth hormone（GH）levels between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer（PLGC）before and after treatment（±s）
表3 2组胃癌前病变（PLGC）患者治疗前后血清表皮生长因子（EGF）和生长激素（GH）水平比较Table 3 Comparison of serum epidermal growth factor（EGF）and growth hormone（GH）levels between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer（PLGC）before and after treatment（±s）
注：①P＜0.05，与治疗前比较；
②P＜0.01，与对照组治疗后比较
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2.52组患者治疗前后胃黏膜组织Cyclin E、TRAF1表达水平比较表4 结果显示：治疗前，2 组患者胃黏膜组织中的Cyclin E、TRAF1 表达水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者胃黏膜组织中的Cyclin E、TRAF1 表达水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。
表4 2组胃癌前病变（PLGC）患者治疗前后胃黏膜组织中的细胞周期蛋白E（Cyclin E）和肿瘤坏死因子受体相关因子1（TRAF1）表达水平比较Table 4 Comparison of expression levels of cyclin E（Cyclin E）and tumor necrosis factor receptor-associated factor 1（TRAF1）in gastric mucosal tissue between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer（PLGC）before and after treatment（±s）
表4 2组胃癌前病变（PLGC）患者治疗前后胃黏膜组织中的细胞周期蛋白E（Cyclin E）和肿瘤坏死因子受体相关因子1（TRAF1）表达水平比较Table 4 Comparison of expression levels of cyclin E（Cyclin E）and tumor necrosis factor receptor-associated factor 1（TRAF1）in gastric mucosal tissue between the two groups of patients with precancerous lesions of gastric cancer（PLGC）before and after treatment（±s）
注：①P＜0.05，与治疗前比较；
②P＜0.01，与对照组治疗后比较
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2.62组患者不良反应发生率比较治疗期间，对照组患者无不良反应发生，不良反应发生率为0；
观察组有2例患者服用中药后出现大便稀溏，未经治疗自动缓解，不良反应发生率为4.35%（2/46）。2 组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
胃癌是临床常见恶性肿瘤，其发病率高，病变过程较为复杂，多由慢性胃炎引发，经历胃黏膜萎缩、肠上皮化生及异型增生，最终转变为胃癌，其中慢性萎缩性胃炎（CAG）伴肠上皮化生和异型增生属于胃癌前病变（PLGC），萎缩性胃炎癌转化是胃癌发病的重要原因，该阶段对于抑制胃癌发生及治疗具有重要作用[10]。CAG是慢性炎症疾病，是由于胃黏膜损伤造成的消化系统疾病，部分患者在发病期间表现为腹部胀痛，伴有恶心、食欲不振等症状，大多数患者临床症状不明显，因而早期诊断较为困难，CAG 可并发异型增生，在多种因素影响下可恶性发展为胃癌[11]。
中医认为，PLGC 是由于脾胃虚弱、饮食不规律、情志失调等内外因素影响而造成的机体病变，其病变部位在胃，病机为虚、瘀、毒，虚证因素与实证因素相互结合，从而引发上皮化生和异型增生而导致疾病的发生。因此，在临床治疗中应以益气活血、化瘀解毒为法，以阻止PLGC 向胃癌发生转变[12]。脾胃久虚，血行不畅，久滞为瘀；
脾胃运化失职，热毒、湿邪、气滞等毒邪内生，毒损胃络，壅滞缠绵，久则血败肉变，变生癌症。既往研究[13]认为，CAG 发展为PLGC 实际上是脾胃虚弱之本虚，加上邪毒内蕴及气滞血瘀之标实，使脾胃运化失常，久致气阴两虚、气滞毒瘀，而瘀血贯穿整个病程，认为活血化瘀可通过改善胃黏膜循环而发挥治疗作用。谢晶日等[14]通过查阅大量文献及临床试验证实，脾胃虚弱、脉络瘀滞、阴血亏虚、毒邪蕴积是PLGC 的主要病机，而脾胃虚弱是其病理基础，虚、瘀、毒贯穿于疾病的发生发展中，损害胃络，从而出现腺体萎缩和肠上皮化生等病变。
本研究所采用的和胃降逆胶囊，其主要成分朱砂七有化痰散结、凉血止血作用，天仙藤有行气活血、通络止痛作用，煅赭石有平肝潜阳作用，老龙皮有健脾利水、祛风止痒作用，楤木有活血止痛作用，蒲公英有清热解毒、消肿散结作用，诸药合用，共奏益气活血、化瘀解毒、理气止痛之功效。既往研究[15]证实，和胃降逆胶囊可有效缓解PLGC 患者临床症状，促进患者胃黏膜修复及微量元素吸收，调节机体免疫功能。本研究结果显示，治疗3 个疗程后，观察组的总有效率为73.91%（34/46），对照组为52.17%（24/46），组间比较，观察组的疗效明显优于对照组，且观察组对胃痛、纳差、乏力、嗳气、便溏等各项中医证候积分的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。提示应用和胃降逆胶囊辅助治疗可有效改善PLGC 患者的临床症状，疗效确切。
相关研究[16-17]表明，表皮生长因子（EGF）可抑制胃酸分泌、增加胃黏膜血流，还具有促进胃液分泌、保护黏膜等作用，在CAG 癌变过程中呈现高表达；
而生长激素（GH）作为胃黏膜营养因子，可调节其上皮细胞代谢生长，促进黏膜修复，在CAG 癌变过程中呈现低表达。肠上皮化生与异型增生均与细胞调控密切相关，细胞周期蛋白E（Cyclin E）可调节细胞周期，参与其增殖过程；
而肿瘤坏死因子受体相关因子1（TRAF1）则在基因转录、细胞分化、增殖、凋亡及应激等多个过程中发挥调控作用[18]。本研究中，观察组患者治疗后的EGF、Cyclin E、TRAF1 水平明显低于对照组，GH水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示应用和胃降逆胶囊治疗PLGC可通过促进GH 分泌，减轻胃黏膜病变程度，修复萎缩的胃黏膜；
通过下调EGF 表达，阻断癌前病变细胞的恶性增殖；
以及通过调节Cyclin E、TRAF1 表达，进而调节细胞凋亡及增殖过程，改善PLGC 的病理状态[19]。
此外，本研究还显示，治疗期间，除观察组有2 例患者在用药后出现大便稀溏，后自行缓解外，2 组患者均未发生严重不良反应，表明2 组治疗方案均具有较高的安全性。
综上所述，和胃降逆胶囊应用于PLGC 患者疗效显著，可有效调节血清EGF、GH 及胃黏膜组织Cyclin E、TRAF1 的表达水平，改善PLGC 病理状态及中医临床症状。
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