叶丝陶,黄晓铨,陈世耀
食管胃静脉曲张破裂出血(EVB)是失代偿期肝硬化的严重并发症之一。首次EVB停止后,1 a和2 a再出血发生率为60%和70%,病死率高达33%[1]。因此,预防再出血至关重要。内镜下治疗是EVB二级预防的重要手段,主要方法包括内镜下食管静脉曲张套扎术、内镜下硬化剂注射术和内镜下胃静脉曲张组织胶注射术[1,2]。然而,部分患者在内镜治疗后仍会发生再出血。纤维蛋白原主要在肝脏合成,其半衰期为3～4天[3]。血浆纤维蛋白原水平约为200～400 mg/dL,是血浆中水平最高的凝血因子[4]。近年来,纤维蛋白原水平在评估肝硬化患者出血方面的潜在作用越来越被重视[5]。美国胃肠病协会(American Gastroenterological Association,AGA)推荐对于活动性出血或计划开展高风险手术的肝硬化患者,应使纤维蛋白原水平≥120 mg/dL,以改善凝血功能[5]。目前,有关纤维蛋白原与肝硬化患者出血相关性研究方面只着眼于高风险手术操作前的出血风险评估[5,6],尚无证据证明纤维蛋白原水平与EVB或内镜治疗后再出血之间的关系[2,7]。本研究是一项回顾性队列研究,通过分析乙型肝炎肝硬化并发EVB患者接受内镜治疗后预防再出血的临床资料,探讨了血浆纤维蛋白原水平预测治疗后1 a再出血的价值。
1.1 一般资料 2013年1月～2017年10月复旦大学附属中山医院诊治的乙型肝炎肝硬化并发EVB患者,经临床资料、影像学检查或肝穿刺诊断为肝硬化,血清HBV标志物和HBV DNA阳性或者既往有明确的慢性乙型肝炎(CHB)病史,存在静脉曲张破裂出血史,胃镜检查明确存在食管和/或胃静脉曲张[8,9]。依据腹部多普勒超声和门静脉血管CTA诊断门静脉血栓[10]。纳入患者均为首次接受内镜治疗。排除标准:(1)合并恶性肿瘤;(2)丙型肝炎、酒精性和自身免疫性肝病引起的肝硬化;(3)合并有循环/血液/呼吸系统等严重危及生命的疾病;(4)近3个月使用过冷沉淀等血液制品治疗。本研究遵循的程序符合2013年《世界医学协会赫尔辛基宣言》修订版的要求,本研究经复旦大学附属中山医院医学伦理委员会批准(编号:B2015-133R)。
1.2 临床资料收集 收集患者入院时一般资料、既往合并糖尿病、高血压、脾切除史、应用非选择性β受体阻滞剂(NSBB)、实验室检查的血常规、血生物化学指标、凝血功能指标、腹部超声、门静脉血管CTA,计算Child-Pugh评分和MELD-Na+评分。主要结局指标为再出血。再出血的定义为出血控制后再次有临床意义的活动性出血事件[1]。通过电话及病史系统获得患者出院后再出血等情况。内镜治疗后随访所有患者1年或失访或死亡。
1.3 内镜治疗 全身静脉麻醉。治疗器械和设备包括Olympus GIF-H 260胃镜、Cook MBL-6-F套扎器或常州贺利氏微创结扎器、康派特(栓塞型)医用胶和聚桂醇注射液。行常规胃镜检查,采用三明治夹心法对胃静脉曲张行组织胶注射,将注射针刺入靶血管,确认回血后,按照聚桂醇(3～4 ml)-组织胶(0.5～1 ml)-聚桂醇(3～4 ml)的顺序注射。退出针芯,套管压迫数秒钟,确认无出血,停止治疗。对于存在食管静脉曲张患者,进行曲张静脉套扎治疗。自贲门上方开始,选择明显膨隆于黏膜表面的曲张静脉根部采用螺旋式密集套扎6～7环。术后,禁食24 h,观察生命体征及出血情况,逐步开放饮食。
2.1 一般资料 本研究纳入255例乙型肝炎肝硬化并发EVB患者,男性194例,女性61例;平均年龄为51±11岁。Child-Pugh A级159例(62.4%)、B级88例(34.5%)和C级8例(3.1%),其中84例(32.9%)合并门静脉血栓。血浆纤维蛋白原水平为164.6 (129.6,200.1) mg/dL。治疗后失访10例(3.9%),其中低纤维蛋白原组3例,高纤维蛋白原组7例。
2.2 血浆纤维蛋白原截断点的选取 根据EVB患者内镜治疗后6 m和1 a再出血分组进行ROC曲线分析,结果血浆纤维蛋白原预测1 a再出血的AUC为0.608(95%CI:0.508～0.708),其最佳截断点为155 mg/dL,预测的敏感性为0.620,特异性为0.643;血浆纤维蛋白原预测6 m再出血的AUC为0.688(95%CI:0.566～0.808),最佳截断点为149 mg/dL,其敏感性为0.658,特异性为0.750。根据ROC分析,从实际临床应用方便考虑,选择150 mg/dL作为截断点分组更合理。
2.3 两组基线资料比较 将255例患者分为高纤维蛋白原(≥150 mg/dL,n=156)和低纤维蛋白原(<150 mg/dL,n=99)组。两组年龄、既往合并门静脉血栓、应用NSBB、脾切除、高血压、糖尿病等差异无统计学意义(P>0.05);低纤维蛋白原组Child-Pugh评分、MELD-Na+评分显著高于高纤维蛋白原组,而血小板计数显著低于高纤维蛋白原组,INR显著大于高纤维蛋白原组(P<0.05,表1)。
表1 血清高与低水平纤维蛋白原组临床资料比较
2.4 两组1 a再出血率比较 在1年的随访中,低纤维蛋白组再出血率为26.0%(25/96),其中18例再出血发生在6 m内,高纤维蛋白组再出血率为11.4%(17/149),其中6例再出血发生在半年内。生存分析显示低纤维蛋白原组患者1年内再出血风险显著高于高纤维蛋白原组(P=0.0016)。另外,合并门静脉血栓患者1 a再出血风险显著高于无血栓患者(P=0.024);在合并门静脉血栓患者,低纤维蛋白原组再出血率显著高于高纤维蛋白原组(45.2%对11.3%,P=0.0002),而在无门静脉血栓患者,不同纤维蛋白原水平患者再出血风险无显著性差异(P=0.27)。
2.5 影响内镜治疗后1 a再出血的Cox单因素和多因素分析 单因素分析发现高龄、合并门静脉血栓、合并糖尿病和纤维蛋白原<150 mg/dL会增加内镜治疗后再出血风险;经Cox单因素和多因素分析,在权衡年龄、合并门静脉血栓和合并糖尿病之后,低纤维蛋白原组内镜治疗后1 a再出血的风险是高纤维蛋白原组的3.37倍(95%CI:1.78～6.36,P<0.001)。
严重肝病患者肝脏合成功能下降可导致纤维蛋白原水平下降,而唾液酸浓度上升可导致纤维蛋白单体异常聚合促使其功能异常[11,12]。本组肝硬化患者血浆纤维蛋白原低水平占比达38.8%。有研究报道肝硬化患者发生低纤维蛋白血症的比例为30%～39%,与本研究结果接近[12,13]。
一项病例对照研究发现食管胃静脉曲张伴低血小板血症的肝硬化患者在接受内镜治疗后,发生再出血患者血浆纤维蛋白原水平显著低于未出血者,而179 mg/dL是血浆纤维蛋白预测3 w内再出血的截断点[14]。也有学者发现血浆纤维蛋白原对再出血无预测作用[15,16]。随访慢加急性肝衰竭患者15 d,出血与未出血组血浆纤维蛋白原水平无统计学差异[17]。内镜治疗30 d食管胃静脉曲张再出血发生率仅为2.8%(7/255)。一项前瞻性研究纳入了ICU住院的211例肝硬化患者,血浆纤维蛋白原预测1 a大出血的AUC为0.749(95%CI:0.664～0.834),但该研究包括了EVB以外的出血,而EVB仅占肝硬化患者大出血的33.5%[18]。
目前,有一种观点认为进展期肝病增加了出血风险,而血浆纤维蛋白原和血液血小板计数的变化仅仅是失代偿期肝硬化的结果,与出血风险无关[16,19],而肝硬化患者出凝血“再平衡”观点被广泛接受。肝硬化患者抗凝因子和促凝因子水平均下降,从而维持了一种脆弱的出凝血平衡状态[19]。合并门静脉血栓将增加食管胃静脉曲张患者1 a再出血风险。本研究发现低血浆纤维蛋白原水平且合并门静脉血栓患者,其1 a再出血率远高于不合并门静脉血栓的低纤维蛋白原水平患者或合并门静脉血栓的高纤维蛋白原水平患者。
本研究仅4例死亡,因而未对纤维蛋白原水平与内镜治疗后死亡进行分析;本研究仅收集了基线时血浆纤维蛋白原水平,未进行动态观察;本研究缺少验证队列,后续需收集多中心数据或进行前瞻性研究验证纤维蛋白原水平预测内镜治疗后再出血的效能;大多数指南或共识等只建议对低纤维蛋白原水平患者进行个体化干预,或在高风险手术操作前或急性出血时调整纤维蛋白原到某一阈值,而对阈值的确定尚缺乏证据[2,5,20]。
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