李金潭, 陆泓宇, 范啸, 王协锋, 陶超, 颜伟, 张军霞
胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是成人最常见的颅内恶性肿瘤,疾病进展迅速,侵袭性强,预后较差[1]。自2005年以来,手术治疗辅以放疗、替莫唑胺化疗是新诊断胶质母细胞瘤患者的标准治疗方案[2]。患者经过上述标准治疗后,中位总生存期(overall survival,OS)仍不足15个月,5年生存率低于3%[3]。随着科技进步,肿瘤电场治疗(tumor treating fields,TTFields)作为一种新型物理治疗方式,进入国内外临床指南,如美国国立综合癌症网络(NCCN)指南[4]、中国脑胶质瘤诊疗规范(2018年版)[5]。肿瘤电场治疗是患者通过配戴便携式无创设备,并通过头皮敷贴电场贴片产生低强度、中频(200 kHz)的交变电场,以多种机制发挥抗肿瘤作用[6,7]。全球多中心临床三期试验EF-14研究结果表明,新诊断胶质母细胞瘤术后同步放化疗结束后采用肿瘤电场治疗,5年生存率提高到13%,中位OS达20.9个月[8]。近期体内外实验研究结果提示,肿瘤电场治疗可抑制肿瘤细胞DNA修复和增加DNA复制压力,能与放疗、替莫唑胺化疗形成协同效应[9-10]。为此,全球多中心临床三期试验EF-32(NCT04471844)正在开展,将肿瘤电场治疗与同步放化疗联合应用于新诊断胶质母细胞瘤。但目前还缺乏中国实际临床环境中新诊断胶质母细胞瘤同步放化疗过程中使用肿瘤电场的安全性报道。为此,本研究回顾性分析了南京医科大学第一附属医院神经外科自2022年2月至2022年11月收治的23例术后采取肿瘤电场治疗同步放化疗方案的新诊断胶质母细胞瘤患者的临床资料,旨在探究肿瘤电场治疗同步放化疗方案治疗新诊断胶质母细胞瘤的安全性。
1.1 研究对象
选取南京医科大学第一附属医院自2022年2月至2022年11月收治的23例新诊断胶质母细胞瘤患者的临床资料。纳入标准:①使用肿瘤电场治疗前,首次手术治疗且病理组织学确诊为胶质母细胞瘤(WHO 2016版 Ⅳ级,位于幕上);②年龄18岁及以上患者,性别不限;③术后行肿瘤电场治疗同步放化疗方案(为期42 d);④患者自手术后生存时间>3个月。排除标准:①患者治疗期间出现妊娠;②有精神疾患者。本研究已通过南京医科大学第一附属医院伦理委员会的批准(伦审号:2021-SR-076)。
1.2 方法
1.2.1 研究设备 本研究使用的爱普盾®肿瘤电场治疗仪(再鼎医药(上海)有限公司,Novo TTF-200A型)于2020年由国家药品监督管理局批准上市。
1.2.2 肿瘤电场治疗仪使用方法 将患者头皮剔至光滑,然后用75%的医用酒精浸湿纱布,擦拭头皮。在医生的专业指导下将两对成对工作的电极贴片(2个黑色贴片和 2 个白色贴片)敷贴于头皮之上。黑色阵列贴片放置在头部的前部和后部,而白色阵列贴片放置在头部两侧。贴片之间与头皮应足够紧密固定地贴合。将电场贴片与接线盒及主机相连,设备即进行工作。贴片每周至少更换两次,最多每4 d更换1次。在医生指导下,每次更换新的电场贴片可局部挪动1～2 cm,避免长期固定的位置放置电场贴片,引起局部皮肤反应。基于前期研究,肿瘤电场贴片对于靶区剂量的影响在2%以内[11],因此在进行同步放化疗时,不需将贴片取下。采用贴片保留技术,辅以同步放疗海绵面罩可显著提高患者治疗依从性。
1.2.3 安全性评估 研究者对于使用肿瘤电场治疗的胶质母细胞瘤患者进行常规随访,按照常见不良事件通用术语5.0版(CTCAE v5.0)标准和肿瘤电场治疗相关皮肤不良反应(dermatological adverse event,dAE)分级标准记录不良事件。通过不良反应及严重不良反应的发生频率以及皮肤相关不良反应分级来评估电场治疗安全性相关问题。dAE至少由专业医师每月评估1次,分为4级。1级:无症状或轻度症状,提示局部治疗(如抗生素、类固醇药膏等);2级:中度症状,提示局部或系统治疗(如抗生素、类固醇);3级:严重的或医学上有重要意义但不会立即威胁生命,且提示需要局部或系统治疗,或提示需手术干预,住院时间延长;4级:威胁生命的结果,急切需要干预。定期检测血常规、生化全套指标,重点关注治疗过程中潜在不良反应:中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、疲劳、发热、恶心、呕吐、便秘、腹泻等。如出现异常,行不良反应事件评估,并给予对症处理。
1.2.4 随访 每3个月行头颅核磁平扫及增强检查,dAE由专业医师每月评估1次,在此期间穿插定期电话随访,密切关注患者情况。
2.1 一般情况
23例新诊断胶质母细胞瘤患者术后均采取肿瘤电场同步放化疗方案。一般资料见表1。
表1 胶质母细胞瘤患者的一般资料(n=23)
2.2 治疗情况
肿瘤电场治疗使用期间,患者治疗依从性良好,每日治疗时长15～22 h,中位时长20.0 h,治疗依从性62.5%～91.7%,中位依从性83.3%,见表1。
2.3 不良事件
肿瘤电场治疗同步放化疗周期为42 d,dAE共14例,发生率为60.8%,其中1级发生率56.5%(13/23),2级发生率4.3%(1/23),未出现3～4级dAE,见表2。1级dAE者予调整敷贴电极位置,保持创口干燥后应用抗生素及类固醇药膏涂抹,均好转,未因头皮反应中断肿瘤电场治疗。2级dAE者予脓液引流,暂停使用肿瘤电场治疗。典型表现见图1。
图1 肿瘤电场治疗相关皮肤不良反应(dAE)典型图 1A:1级dAE,表现为轻度皮炎;1B:外用皮质类固醇后恢复良好;1C:1级dAE,表现为轻度皮损;1D:局部抗生素治疗后恢复良好;1E:1级dAE,表现为小水泡;1F:冷湿敷后恢复良好;1G:2级dAE,表现为伤口出现脓液;1H:Burow溶液(5%碱性醋酸铝)热敷后恢复良好
表2 肿瘤电场治疗相关皮肤不良反应情况(n=23)
按照CTCAE v5.0标准,23例患者均未出现3～4级严重血液系统不良反应,见表3。在与放化疗不良反应密切相关的指标中,1～2级血液系统不良反应发生率为21.7%(5/23)。此外,13.0%(3/23)出现低钠血症,13.0%(3/23)出现低钾血症,4.3%(1/23)出现高钠血症,均属于轻度电解质紊乱。未发生与设备使用不当相关的跌倒、骨折等情况。
表3 血液系统不良反应发生情况 (n=23)
2.4 随访情况
随访时间截至2023年2月,中位随访时间2.0～12.0个月,中位随访时间6.0个月。截至末次随访,肿瘤进展5例,稳定18例。
肿瘤电场治疗作为癌症一种新兴的非侵入性物理治疗,正逐渐成为胶质母细胞瘤治疗的第四种模式[3]。指南共识推荐肿瘤电场治疗适用于经组织病理学或影像学诊断的复发性小脑幕上胶质母细胞瘤及新诊断的小脑幕上胶质母细胞瘤,鼓励和确保患者每日佩戴电场贴片的平均时间≥18 h[12]。国内秦智勇教授团队关于新诊断胶质母细胞瘤患者使用肿瘤电场治疗的国内最大单中心数据显示,63例患者中位无进展生存期为16.0个月,中位总生存期21.8个月,与EF-14研究结果相似[13]。EF-14亚组研究提示,新诊断胶质母细胞瘤术后同步放化疗结束后采用肿瘤电场治疗组,依从性到达50%,与对照组相比即出现了无进展生存期和总生存期统计学上的差异;依从性达到90%时,中位生存期为24.9个月,5年生存率为29.3%[14]。国内外临床研究结果说明,肿瘤电场治疗能有效抑制胶质母细胞瘤的进展复发,提高患者生存质量。
肿瘤电场治疗抗有丝分裂作用主要通过电场力作用于微管蛋白/Septin蛋白、产生介电泳效应来抑制肿瘤细胞的有丝分裂[15]。抗有丝分裂的效果随着电场强度的增强而增强。于胶质母细胞瘤而言,当电场治疗作用频率为200 kHz时候,可达到肿瘤最大抑制作用[10,16]。在放疗引起DNA损伤后,肿瘤电场治疗通过下调BRCA/FANC基因,影响DNA的同源重组修复,同时使DNA复制叉暂停出现错误和崩解,升高肿瘤细胞DNA的复制压力,增加DNA双链损伤[17]。肿瘤电场治疗与放疗同时干预可协同提高肿瘤细胞的杀伤率,延迟DNA的修复损伤。肿瘤电场治疗与替莫唑胺可作用于有丝分裂的不同时期,联合使用时可具有累加的细胞毒性作用[10]。肿瘤电场治疗与放疗、化疗形成协同效应的基础研究结果,推动了国内外临床医生在新诊断胶质母细胞瘤术后同步放化疗期间联合应用肿瘤电场治疗。美国单中心单臂小样研究(NCT03477110)发现,肿瘤电场治疗联合同步放化疗能有效控制新诊断胶质母细胞瘤患者的局部肿瘤进展[18]。EF-32 研究(NCT04471844)正在开展肿瘤电场治疗与同步放化疗联合应用于新诊断胶质母细胞瘤的随机、双臂、多中心的临床研究,计划纳入患者950例。
胶质母细胞瘤肿瘤电场治疗的常见不适症状为电场贴片引起的头皮不良反应[19]。典型症状包括局部红色皮疹、皮炎、水泡、溃疡、糜烂等,大多数为轻中度、可逆,且可预防。EF-14 研究中,1～2级皮肤不良反应事件发生率为52%,3级为2%[8]。国内杨群英等报道24例高级别脑胶质瘤使用肿瘤电场治疗的主要不良事件为dAE1级58.3%和dAE2级12.5%,无3～4 级dAE[20]。肿瘤电场治疗联合同步放化疗有可能增加皮肤不良反应发生率。为此,我们回顾性收集23例术后均采取肿瘤电场同步放化疗方案的新诊断胶质母细胞瘤患者临床资料,分析为期42 d的肿瘤电场治疗联合同步放化疗方案的安全性。患者dAE发生率为60.8%,且均为1～2级,未发生3～4级。在国外肿瘤电场治疗联合同步放化疗的SPARE研究中,83.3%的患者出现1～2级dAE,无3～4级,局部用药之后可自然消退[21]。因此,肿瘤电场治疗联合同步放化疗方案并没有显著增加新诊断胶质母细胞瘤患者的头皮不良反应。通过外用皮质类固醇、移动电场贴片、保持伤口干燥、皮肤多汗时使用含有氯化铝溶液的擦汗剂可改善患者不适情况,使伤口恢复良好[22-24]。
胶质瘤母细胞瘤放化疗的不良反应主要为血液相关并发症。据文献报道,单用放化疗标准化方案的胶质瘤母细胞瘤患者中,中性粒细胞减少症3～4级的发生率为4%,血小板减少症3～4级的发生率为3%,白细胞减少症3～4级发生率为2%,贫血3～4级的发生率不足1%[25]。本研究中,并未发生3～4级血液学严重不良反应,8.7%(2/23)患者出现1级中性粒细胞减少症,4.3%(1/23)患者发生2级血小板减少症,8.7%(2/23)患者出现1级白细胞减少症,4.3%(1/23)出现2级贫血。肿瘤电场治疗并未增加血液系统不良反应发生率,但考虑到本方案只有42 d的研究期,在后续TT Fields联合替莫唑胺化疗期间仍要密切监测。
综上所述,新诊断胶质母细胞瘤术后采取肿瘤电场治疗联合同步放化疗方案是安全可靠的。当然,本研究同样存在局限性:①样本总量总体偏少;②研究本身为回顾性研究;③随访时间较短,患者大多未随访至终末事件,相关数据还需进一步验证补充。
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