毛宇, 白艳艳, 黎明, 乔文婷, 赵素清
非小细胞肺癌(non small cell carcinoma,NSCLC)临床发生率高,约占肺癌的80%,常见类型包括鳞癌、腺癌和大细胞肺癌[1]。临床上针对NSCLC以根治性肺叶切除和淋巴清扫术为主[2]。试验证明了系统性淋巴结清扫对早期NSCLC的肿瘤学疗效有重要作用,但仍有部分患者预后较差[3]。研究显示,右侧肺叶切除的疗效与病灶部位有着紧密联系,上叶NSCLC的疗效最好,而下叶的预后普遍较差[4]。随着淋巴结清扫站点的不断完善,增强了根治性手术对淋巴结清扫的效果。11s组淋巴结位于右肺上叶和中间干支气管之间,但在常规肺下叶切除中,未强调11s组淋巴结的清扫必要性。目前,右肺下叶NSCLC患者11s组淋巴结转移规律尚不明确,寻找11s组淋巴结转移的危险因素对改善患者预后尤为重要。本研究旨在探讨NSCLC患者肺叶切除及淋巴清扫术后11s组淋巴结的转移规律,分析右肺下叶NSCLC患者转移至11s组淋巴结的相关危险因素,为临床治疗提供理论参考依据。
1.1 研究对象
选取2017年1月至2022年12月于我院行肺叶切除及淋巴清扫术治疗的右肺下叶NSCLC患者318例为研究对象,年龄40～75岁,男230例,女88例,研究期间受试者均无脱落。将研究对象依据随机数表法按7∶3的比例随机分为训练集(223例)和验证集(95例),其中训练集男166例,女57例,平均年龄(61.18±9.60)岁,根据术后病理结果分为11s转移组(108例)和11s未转移组(115例);验证集男64例,女31例,平均年龄(61.39±7.58)岁,术后病理结果显示11s转移48例,11s未转移47例。研究内容已详细告知患者本人并签署书面知情同意书。本研究已通过医院伦理委员会审批。
1.2 纳入标准与排除标准
纳入标准:①符合《中国肺癌筛查标准》[5]中NSCLC的诊断标准,经病理学检查确诊为Ⅱ～Ⅲ期患者;②术前均接受普通DR或CT影像学诊断;③美国麻醉医师协会(American statistical association,ASA)分级为Ⅰ～Ⅱ级患者;④符合肺叶切除手术指征;⑤行包含11s组淋巴结的系统性清扫术;⑥临床资料完整;⑦生命体征平稳,意识清楚。
排除标准:①有手术禁忌证者;②心肺、肝肾功能严重不全者;③术前辅助放疗、化疗者;④合并其他原发肿瘤者;⑤亚肺叶切除术者;⑥术后自然生存期小于1个月者;⑦病例资料不全或联系不到患者本人。
1.3 治疗方法
患者均行肺叶切除术联合纵隔淋巴结清扫术治疗。采用双腔气管插管全身麻醉,单侧健肺通气,术者常规处理肺动静脉和气管后,用内镜抓钳提起支气管周围组织,内镜剥离钩向切除支气管远端分离,清除支气管周围淋巴结,清扫站点包括右上气管旁淋巴结(2R)、前部的血管前淋巴结(3a)、后部的气管后淋巴结(3p)、右下气管旁淋巴结(4R)、隆突下淋巴结(7)、食管旁淋巴结(8)、肺韧带淋巴结(9)、肺门淋巴结(10)、右侧上叶和中间干支气管之间淋巴结(11s)、右侧中叶和下叶支气管之间淋巴结(11i)、叶支气管起源处淋巴结(12)、段支气管周围淋巴结(13)、亚段支气管周围淋巴结(14),淋巴结命名方法依照Martini等[6]研究报道。术毕后将淋巴结样本标清组号后送病理检查。
1.4 一般资料收集
通过查询电子病历收集研究对象的一般资料,包括年龄、性别、吸烟史、T分期、N分期、肿瘤形态、病理组织学、肿瘤最大径、影像学特征、手术时间、术后引流管留置时间。患者入院24 h内行心肺功能检查,检测第1 s内呼出的最大气体量,记录第1 s用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)。患者均于术前行实验室血清学指标检测,包括:白细胞计数(white blood cell count,WBC)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、血清白蛋白(albumin,ALB)、胱抑素C(cystatinC,CysC)、糖类抗原199(carbohydrate antigen199,CA-199)、胃泌素释放肽前体(pro-gastrin releasing peptide,ProGRP)。记录患者的各项血清指标,剩余血清置于-20 ℃冰箱低温保存。
1.5 统计学方法
2.1 NSCLC患者的一般资料
分析318例NSCLC患者的基本资料,结果显示:NSCLC患者11s组淋巴结转移156例,转移率为49.06%;训练集和验证集患者的性别、年龄、吸烟史、11s组淋巴结转移情况、T分期、N分期、病理组织学、肿瘤最大径、手术时间的差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。
表1 训练集和验证集患者的基本资料比较
2.2 NSCLC患者11s组淋巴结转移情况
分析318例NSCLC患者的各淋巴结站点受侵情况,结果显示:10组淋巴结转移54例(16.98%)和11i组淋巴结转移93例(29.25%),均低于11s组淋巴结转移156例(49.06%),其中孤立性11s组转移52例(16.35%)。训练集和验证集患者的淋巴结转移站点比较在2R+4R组、3a/3p组、7组、8组、9组、10组、11i组、12m组、12l组、13组、14组差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。
表2 训练集和验证集的淋巴结转移站点比较[n(%)]
2.3 训练集11s组淋巴结转移的单因素分析
分析223例训练集NSCLC患者的临床资料,结果显示:11s转移组和11s未转移组在病理组织学、肿瘤最大径、影像学毛刺征、2R+4R组淋巴结转移、7组淋巴结转移、Hcy、CysC、CEA、CA-199、ProGRP差异有统计学意义(P<0.05);而性别、年龄、吸烟史、T分期、N分期、肿瘤形态、分叶征、血管集束征、胸膜凹陷征、空洞征、液化征、手术时间、术后引流管留置时间、3a/3p组淋巴结转移、8组淋巴结转移、9组淋巴结转移、10组淋巴结转移、11i组淋巴结转移、12m组淋巴结转移、12l组淋巴结转移、13组淋巴结转移、14组淋巴结转移、Hb、ALB、WBC、FEV1的差异无统计学意义(P>0.05),见表3。
表3 训练集11s转移组和未转移组的临床资料比较
2.4 临床指标的ROC曲线
训练集NSCLC患者肿瘤最大径的AUC为0.658(95%CI: 0.522～0.841),灵敏度为64.28%,特异度为68.04%,以28.01 mm为最佳截点;Hcy的AUC为0.762(95%CI: 0.523～0.812),灵敏度为75.17%,特异度为77.65%,以16.83 μmol/L为最佳截点;CysC的AUC为0.751(95%CI: 0.629～0.931),灵敏度为71.02%,特异度为76.93%,以1.52 mg/L为最佳截点;CEA的AUC为0.721(95%CI:0.647～0.816),灵敏度为77.28%,特异度为72.56%,以20.37 ng/ml为最佳截点;CA-199的AUC为0.742(95%CI: 0.523～0.867),灵敏度为74.52%,特异度为76.73%,以42.16 U/ml为最佳截点;ProGRP的AUC为0.693(95%CI: 0.484～0.731),灵敏度为80.23%,特异度为55.85%,以1 179.45 μg/L为最佳截点,见表4、图1。
表4 临床指标最佳截断值的ROC分析
图1 临床指标的ROC曲线
2.5 训练集11s组淋巴结转移危险因素的多因素Logistic回归分析
以训练集NSCLC患者的11s组淋巴结转移情况为因变量,以单因素分析中具有统计学差异的影响因素作为自变量,进行多因素Logistic回归分析。结果显示:影像学呈毛刺征、2R+4R组转移、7组转移、Hcy≥16.83 μmol/L、CysC≥1.52 mg/L、CEA≥20.37 ng/ml、CA-199≥42.16 U/ml、ProGRP≥1 179.45 μg/L是NSCLC患者发生11s组淋巴结转移的独立影响因素(P<0.05),见表5。
表5 训练集NSCLC患者11s组淋巴结转移的Logistic多因素回归分析
2.6 NSCLC患者11s组淋巴结转移列线图模型的建立
根据多因素Logistic回归分析结果,将训练集NSCLC患者的毛刺样影像学特征、2R+4R组淋巴结、7组淋巴结、Hcy水平、CysC水平、CEA水平、CA-199水平、ProGRP水平9个风险相关项纳入,采用R软件构建列线图模型,见图2。各因素对模型的权重不同,结合模型架构示意图可知,2R+4R组淋巴结受侵、7组淋巴结受侵、血清CEA水平所占权重均较高,模型总分为462.96分,对应NSCLC患者11s组淋巴结转移的风险值为0.92,预测NSCLC患者11s组淋巴结转移风险的概率为91.76%。
图2 NSCLC患者11s组淋巴结转移列线图模型架构示意图
2.7 模型性能评价
2.7.1 训练集Bootstrap自抽样法内部验证 ROC曲线评价列线图模型的区分度,结果如图3A所示,模型训练集的AUC为0.869(95%CI:0.786～0.915,P<0.001),计算可得C-index结果为0.873,该模型区分度良好。校准曲线评价模型的校准度,结果如图3B所示,训练集列线图模型的预测概率与参考概率拟合度良好,Hosmer-Lemeshow检验结果差异无统计学意义(P>0.05),该模型准确度较高。
图3 列线图模型的内部验证 3A:训练集ROC曲线评价模型的区分度;3B:训练集校准曲线评价模型预测概率与实际概率的拟合度
2.7.2 验证集外部验证 ROC曲线评价列线图模型的区分度,结果如图4A所示,模型验证集的AUC为0.912(95%CI:0.863～0.981,P<0.001),计算可得C-index结果为0.947,该模型区分度良好。校准曲线评价模型的校准度,结果如图4B所示,验证集列线图模型的预测概率与参考概率拟合度良好,Hosmer-Lemeshow检验结果差异无统计学意义(P>0.05),该模型准确度较高。
图4 列线图模型的外部验证4A:验证集ROC曲线评价模型的区分度;4B:验证集校准曲线评价模型预测概率与实际概率的拟合度
NSCLC是肺癌的常见临床分类,约占肺癌病理类型的80%以上[1]。NSCLC具有较强的神经浸润能力,Ⅰ～ⅢA期患者主要以肺叶切除及淋巴清扫手术为治疗标准,晚期患者淋巴转移显著,常需在术前以化疗、放疗辅助治疗[7-8]。研究表明,肺叶切除术对早期NSCLC患者的疗效反应率较高,但术后仍然存在不同程度的预后不良[9]。如何提高NSCLC患者肺叶切除术后的预后情况,已然成为当今临床研究上一项十分棘手的难题。目前,国内外专家对系统性淋巴结的清扫站点达成了共识,主要包括隆突区域、气管旁的纵隔淋巴结和第10～14组的N1淋巴结,但未表明11s组淋巴结的清扫必要性[10]。因此,寻找NSCLC患者11s组淋巴结转移规律及其风险因素迫在眉睫,对患者个体化评估、预后改善尤为重要。
11s组淋巴结位于右肺上叶和中间干支气管之间,是通向纵隔内淋巴组织的途径之一,更是淋巴扩散至大气管、血管、食管等重要结构的路径站点[11-12]。11s组淋巴结牵扯广泛,但目前尚未能一一明确,尤其缺乏关于NSCLC患者右肺下叶肿瘤转移至11s组的临床报道。Bu等[13]研究显示,NSCLC合并淋巴结转移患者中,11s组淋巴结受侵率为27.83%。Dezube等[14]报道,Ⅱ期淋巴结受侵NSCLC患者行11s组淋巴结清扫后,5年生存率普遍高于未行11s组淋巴结清扫的患者。本研究中,318例NSCLC患者11s组淋巴结转移156例,转移率为49.06%,其中孤立性11s组转移52例,转移率为16.35%。相比于既往报道,本研究中11s组淋巴结转移率较高,这可能是由于文献中病例收集年限较短,病例数量不足百例,统计效能过低增加了研究得到阴性结果的风险,而本研究样本量足够丰富,研究结果受其他因素影响较小。不同的肺叶NSCLC患者淋巴结转移规律也有不同,本研究通过分析各站点淋巴结的转移情况,结果显示2R+4R组、7组与11s组具有一定相关性,此外还发现,术前影像学呈毛刺征、血清Hcy、CysC、CEA、CA-199、ProGRP水平过高也是NSCLC患者发生11s组淋巴结转移的独立影响因素。2R、4R、7组淋巴结分别位于右上气管旁、右下气管旁和隆突下区域,而11s组淋巴结极可能是右肺下叶NSCLC患者癌转移至上纵隔部位淋巴结的一组通道站点。王晓东等[15]研究表明,右肺下叶肺癌患者极易出现跳过第10组淋巴结站点的跳跃性转移。Hcy和CysC的血清学水平与肿瘤的发生、发展有着紧密联系,可作为肺癌、结肠癌、胰腺癌等多种癌症的血清学诊断指标[16]。王浩澄等[17]报道,当淋巴结发生转移时,CysC分解胞外大分子基质从而被消耗,此时机体通过反馈调节大量释放CysC至外周血中。王慧敏等[18]研究发现,NSCLC细胞可阻碍蛋氨酸转化作用,使Hcy水平升高。CEA、CA-199、ProGRP均属于肿瘤标志物,单一肿瘤标志物水平升高无法准确表明肿瘤转移情况,可能是假阳性或药物治疗后大量肿瘤细胞坏死引起的,而多种标志物均升高则极大程度上提示存在扩散和转移情况[19]。Clevers等[20]研究表明,CEA等肿瘤标志物血清学水平反映了肺癌患者第11组淋巴结转移的情况。影像学呈毛刺征则代表NSCLC患者肿瘤沿支气管出现浸润性生长、渗出、增殖,结节边界呈现短细样毛刺[21]。本研究针对以上危险因素建立列线图模型,模型结果显示,2R+4R组淋巴结受侵、7组淋巴结受侵、血清CEA水平所占权重均较高,经训练集Bootstrap自抽样法和验证集验证显示,模型效能良好,为临床NSCLC患者11s组淋巴结转移提供了重要价值。但本研究尚存在一定的局限性,尚未进行11s组淋巴结对NSCLC患者预后情况的探讨,未来还需继续深入研究。
综上所述,右肺下叶NSCLC患者11s组淋巴结转移率为49.06%,在淋巴结各站点中,2R+4R组、7组是11s组淋巴结转移的危险因素,术前影像学呈毛刺征、血清Hcy、CysC、CEA、CA-199、ProGRP水平过高也是NSCLC患者发生11s组淋巴结转移的危险因素,基于此构建的11s组淋巴结转移列线图模型区分度良好、准确度较高,可为NSCLC患者肺叶切除术及淋巴清扫范围提供理论参考。
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