孙俊翔,殷云杰,庄乾,魏鹏飞,陈燕春,徐亮,周维,杨松
(江苏大学附属宜兴医院心血管内科,江苏 宜兴 214200)
近年来,我国冠心病的发病率和死亡率呈显著上升趋势,在居民死亡构成比中扮演了重要角色[1]。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)已经成为冠心病的主要治疗手段之一,2018年我国PCI总量逾91.5万例,居全球首位[2]。而PCI相关围术期心肌损伤(perioperative myocardial injury, PMI)因其显著影响患者预后而备受关注。PMI是指术前肌钙蛋白正常,术后超过正常值上限99个百分位数;或术前值超上限但趋于稳定或下降趋势,术后值较术前值增加>20%[3]。既往研究发现,患者疾病状态、冠状动脉病变情况、术中操作等因素影响PMI发生[4,5]。本研究对PMI危险因素的研究发现脂蛋白相关磷脂酶A2、脂蛋白(a)与PMI具有相关性,可作为术前预测因子[6,7]。小而密低密度脂蛋白胆固醇(small dense low-density lipoprotein cholesterol, sdLDL-C)作为低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)的重要亚组,其致动脉粥样硬化(atherosis,AS)作用更明显,与冠状动脉痉挛、血管病变严重程度具有显著相关性[8],但其与PMI之间的关系鲜有报道。本研究旨在通过分析sdLDL-C与PMI之间的关系,阐明sdLDL-C对冠心病患者PCI术后发生PMI的预测价值。
1.1 研究对象
纳入2021年1月至2022年6月在江苏大学附属宜兴医院确诊为冠心病且行择期PCI治疗患者141例作为冠心病组,包括心绞痛98例、急性心肌梗死43例,以及同期经冠状动脉造影(coronary angiography,CAG)或者冠状动脉CTA检查明确排除冠心病共66例作为非冠心病组,收集所有对象临床基线资料。冠心病组纳入标准:(1)术前心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I, cTnI)阴性;(2)单次PCI治疗并完成血运重建。排除标准:(1)术前cTnI阳性;(2)CAG显示严重钙化或血栓性病变;(3)急性感染性疾病;(4)严重器质性疾病,如严重肝肾功能不全、严重心力衰竭(心功能纽约分级Ⅲ～Ⅳ级);(5)急性脑卒中。本研究经医院伦理委员会通过伦理审批(伦审 2023 科 018)。
1.2 方法
所有纳入冠心病组的急性心肌梗死患者因错过急诊介入时间窗而行择期血运重建,且术前cTnI阴性。所有PCI患者术后8、16、24h共检测cTnI3次,其中至少1次超过正常上限99个百分位数视为心肌损伤,为观察组86例;术后3次cTnI均未升高为对照组55例。
1.2.1 临床基线资料 收集所有对象一般临床基线资料,包括性别、年龄、高血压史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史、既往PCI手术史、甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、LDL-C、sdLDL-C,游离脂肪酸(free fatty acid,FFA),以及手术时长、冠状动脉病变情况、植入支架数、植入支架总长度等指标。
1.2.2 CAG及PCI术 在PMI的影响因素中,术者的操作是最主要因素之一,故本研究介入操作均由同一位经验丰富的介入医师完成。根据CAG结果,冠状动脉狭窄≥50%且病变累及主要冠状动脉诊断为冠心病,靶病变是否需要血运重建遵循介入治疗指南[9]。术中尽可能采取“简单策略”处理病变血管,如减少球囊扩张次数等以期减少不必要的心肌损伤。
1.2.3 血样采集及检测 所有对象术前清晨抽取肘静脉血行生化检测。术前及术后采集静脉血3ml检测cTnI,采用NRM411-S7型全自动化学发光测定仪(南京NORMAN公司)及其配套试剂,严格遵循设备操作流程。
1.3 统计学处理
2.1 临床基线资料特点
PCI患者根据术后cTnI是否升高分为观察组(n=86)和对照组(n=55),2组患者年龄、性别、高血压史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史、既往PCI手术史、TG、HDL-C、FFA、手术时长、多支病变、分叉病变及长病变情况比较,差异均无统计学意义;sdLDL-C、LDL-C、TC、植入支架数及支架总长度情况比较,差异均有统计学意义(均P<0.05;表1)。
表1 2组患者基线资料比较
2.2 冠心病患者PMI危险因素分析
二分类logistic回归分析结果显示,sdLDL-C,LDL-C是冠心病患者PCI术后发生PMI的独立危险因素(P<0.05);而TC、植入支架数、支架总长度差异均无统计学意义(表2)。
表2 冠心病患者PMI的危险因素分析
2.3 sdLDL-C、LDL-C预测围术期心肌损伤受试者工作特征曲线分析
受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析结果显示,ROC曲线下面积在sdLDL-C为0.727(95%CI0.637～0.817;P<0.05),LDL-C为0.699(95%CI0.608～0.790;P<0.05),详见图1。根据Youden指数计算sdLDL-C在ROC上最佳截断值为0.518mmol/L,诊断PMI灵敏度、特异度分别为86.0%、56.4%,约登指数0.424;LDL最佳截断值2.37mmol/L,诊断PMI灵敏度69.8%,特异度67.3%,约登指数0.371。
图1 sdLDL-C和LDL-C预测围术期心肌损伤的ROC曲线分析Figure 1 ROC curve analysis of sdLDL-C and LDL-C in predicting perioperative myocardial injuryROC: receiver operating characteristic; sdLDL-C: small dense low density lipoprotein cholesterol; PMI: perioperative myocardial injury.
图2 sdLDL-C与疾病分组的关系Figure 2 Relationship between sdLDL-C and diseasessdLDL-C: small dense low-density lipoprotein cholesterol; non-CHD: non coronary heart disease; AMI: acute myocardial infarction. Compared with non-CHD group,*P<0.05; compared with angina group #P<0.05.
2.4 sdLDL-C与疾病分组的关系
比较非冠心病、心绞痛、急性心肌梗死3组结果显示,sdLDL-C在3组中分别为(0.541±0.144),(0.621±0.257),(0.776±0.289)mmol/L,3组之间两两比较差异均有统计学意义(均P<0.05),趋势检验结果显示,sdLDL-C水平在上述3组中呈显著上升趋势(P<0.05;图2)。而LDL-C在急性心肌梗死组[(2.93±0.78)mmol/L]显著高于非冠心病组[(2.44±0.60)mmol/L]和心绞痛组[(2.41±0.78)mmol/L],差异均有统计学意义(均P<0.05),但非冠心病组和心绞痛组之间差异无统计学意义。
脂代谢异常是AS发展过程中重要的病理机制,LDL-C、TC、TG升高以及HDL-C降低均与AS具有显著相关性[10]。然而临床实践中发现积极控制上述血脂达标后仍有部分患者发生心血管事件且预后不良[11]。近期研究发现sdLDL-C是心血管疾病的独立危险因素,其风险评估价值甚至优于TC、LDL-C等传统危险因素[12,13]。sdLDL-C是由极低密度脂蛋白经过水解、转化、脱酯生成更小更致密的脂蛋白,其直径<25.5nm,密度>1.034g/ml。LDL-C具有多分散度以及异质性的特点,而sdLDL-C被认为是LDL-C促进动脉粥样硬化的主要亚型已经达成共识[14,15]。sdLDL-C的致病机制可能涉及以下几个方面。(1)sdLDL-C分子内的载脂蛋白B在脱酯水解过程中空间构象发生变化,使肝细胞与LDL-C亲和力降低,减缓分解速率,增强了对血管壁的“锚定”作用;又因为sdLDL-C密度大,颗粒小,数量多,更容易穿过血管内皮,从而促进脂质沉积加速动脉硬化。(2)sdLDL-C中唾液酸含量少,表面易暴露,去乙酰化作用显著增加了sdLDL-C与血管壁上阴离子蛋白多糖的亲和力,加速了脂质的跨膜运输、沉积转变为泡沫细胞。(3)sdLDL-C可介导LDL-C发生氧化反应生成氧化型LDL-C,同时减少抗氧化物的生成,引起血管内皮功能障碍,黏附分子、趋化因子聚集,介导单核细胞浸润转化为巨噬细胞并大量吞噬脂质,这一过程加速了动脉硬化进程,同时增加了动脉斑块内脂质含量,使得斑块不稳定性增加[16,17]。由此可见,相较于LDL-C,sdLDL-C具有更强的促动脉粥样硬化作用,而且围术期高水平sdLDL-C容易导致急性内皮功能障碍、泡沫细胞聚集以及不稳定斑块增加,促使冠状动脉内急性血栓形成或者斑块破裂造成微循环障碍。血栓形成和斑块破裂是PMI发生的主要原因,由此我们推测,sdLDL-C可作为PMI发生的潜在预测因子。
本研究发现,sdLDL-C、LDL-C、TC、植入支架数、支架总长度在对照组中明显高于观察组,logistic回归分析结果显示sdLDL-C、LDL-C是PMI的独立危险因素,可能原因是急性血栓形成、不稳定斑块破裂、微循环障碍致使心肌损伤。sdLDL-C、LDL-C的ROC曲线下面积分别为0.727、0.699,相较于LDL-C,sdLDL-C有更好的预测PMI价值。此外sdLDL-C在非冠心病组、心绞痛组、急性心肌梗死组呈显著上升趋势,提示sdLDL-C与冠心病严重程度相关,这与既往研究结果相一致[18]。由此本研究得出初步结论,sdLDL-C可作为冠心病患者PCI术后发生PMI的潜在预测因子。既往研究表明,他汀可有效降低sdLDL-C水平及心血管不良事件的发生率[19];中医药在降脂治疗中也扮演重要角色,特别是他汀不耐受或者他汀治疗仍未达标患者具有良好的协同治疗作用,能有效降低sdLDL-C水平[20]。常规检测sdLDL-C可用于术前筛查高危患者,优化手术方案,术后加强监测并及早干预,改善患者预后。sdLDL-C仅需外周血即可常规检测,有一定临床应用价值。
综上,sdLDL-C是冠心病患者PCI术后围术期心肌损伤的危险因素,可作为PMI的预测因子;sdLDL-C与冠心病严重程度呈正相关。本研究尚存在一些不足,为单中心研究且纳入样本量较小,后续将进一步扩大样本量,联合多中心进行验证,并将sdLDL-C与血脂家族内其他指标如Lp(a)、脂蛋白相关磷脂酶A2等进行联合研究,寻找PMI的可靠预测因子及干预靶点。
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