张云梦,叶军明,叶启航 （.赣南医学院第一临床医学院，江西 赣州 34000；
.赣南医学院第一附属医院麻醉科/赣州市麻醉学重点实验室，江西 赣州 34000）
泌尿系结石是一种病因复杂、发病率较高的全球性疾病。近年来，我国成年人泌尿系结石发生率逐渐上升，高达6.4%[1]。泌尿系结石可出现腰痛、肾区叩击痛、肾积水、尿路梗阻等临床表现，甚至可导致肾衰竭等，严重影响患者生活质量和生命安全。因此，及时清除结石以保护正常肾功能是必要的。随着微创技术及医疗设备的发展，经皮肾镜取石术、输尿管软镜取石术、输尿管硬镜取石术等上尿路腔内碎石术成为泌尿系结石的一线治疗手段。上尿路腔内碎石术可适用于单发和多发性结石、术后残留结石、复发结石等90%以上的上尿路结石[2]，其较传统开放性手术具备更好的临床效果，且创伤小，患者术后恢复快，更有利于患者康复。但由于术中碎石产生大量的细菌和内毒素释放，并通过肾盂静脉、淋巴和肾小管回流进入血液循环，会触发全身炎症反应失调引起全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS）[3]。以往研究仅仅探索简单的血液炎症标志物对患者的疾病状态及预后的影响[4-6]。目前，SIRS的发生机制尚不明确，临床上判断SIRS的实验室指标的敏感性和特异性偏低；
因此，选择新的指标或应用适当的联合指标来预测SIRS十分重要[7]。此外，为了降低上尿路腔内碎石术后SIRS发生率和病死率，确定其相关危险因素及预测因子并早期干预可能是其重要手段。本文通过探讨炎症标志物对上尿路腔内碎石术后SIRS发生的预测价值，并对SIRS发生相关影响因素进行总结，以期为该病的早期发现和预防提供参考。
1.1 C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）
CRP是一种由肝细胞在炎症发生时产生的急性期反应物，参与炎症因子合成及炎症反应进展。在急性炎症过程中，CRP受促炎细胞因子白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）调节，随着IL-6的升高，CRP在血浆中的水平也急剧升高到正常水平的数百倍。CRP在肥胖、衰老、阻塞性睡眠呼吸暂停和糖尿病等非感染性条件影响下也会升高。Bray等[8]的研究显示，CRP是先天免疫系统的组成部分，可作为感染的早期防御物，有助于补体和受损细胞结合，并增强巨噬细胞的吞噬作用。因此，CRP能够反映机体的炎症反应与感染情况。Ganesan等[5]的研究发现，术前CRP与经皮肾镜取石术后SIRS的发生相关，对预测SIRS具有一定价值，术前CRP>0.65 mg/dL预测术后SIRS发生的敏感性和特异性分别为51.4%、69.4%。CRP可在IL-6、肿瘤坏死因子-α等细胞因子调控下升高，并激活经典补体通路，加重机体局部或全身炎症反应，从而引发SIRS[9]。CRP在炎症过程中有重要的调节作用，随组织损伤、炎症反应而变化，对预测上尿路腔内碎石术后SIRS的发生有一定价值。
1.2 降钙素原（procalcitonin,PCT）
PCT是降钙素的前体物质，在健康人血清中水平极低，但当发生细菌感染或SIRS时PCT水平明显升高。Lin等[10]研究证实，血清PCT水平在细菌感染后3 h内开始升高，并在6~12 h达到峰值，半衰期为25~30 h。因此，PCT是一种判断细菌感染的新型炎症指标，可作为识别SIRS的早期炎症标志物。Wu等[11]的meta分析结果表明，在识别细菌感染方面，PCT的敏感性与CRP接近，但其特异性（90%）显著高于CRP（56%）。在SIRS动物模型中，PCT对评估SIRS及其严重程度具备一定价值。Nocera等[12]比较了健康马与SIRS阳性马随时间推移血浆PCT浓度的变化，结果显示，与SIRS阳性马相比，健康马的血浆PCT浓度较低，且PCT与SIRS相关。高向林等[13]探讨了PCT对经皮肾镜取石术后SIRS的早期诊断价值发现，SIRS手术组患者术后2 h PCT水平显著升高，PCT诊断经皮肾镜取石术后SIRS的敏感性和特异性分别为75.4%和87.6%；
此外，PCT对SIRS的早期诊断及风险分层的敏感性和特异性较CRP、IL-6更高，这可能与感染后PCT在血清中的半衰期更长有关。也有报道称，动态监测血清PCT变化将有助于评估SIRS和脓毒症患者预后，PCT水平越高则患者预后越差[14]。因此，PCT可作为临床了解患者疾病严重程度的指标，持续监测PCT水平有助于临床抗菌药物的合理使用及治疗效果的评价。对于PCT在SIRS及严重感染中的病理生理机制，仍需进一步的研究探讨，以明确预测上尿路腔内碎石术后发生SIRS的PCT浓度。
1.3 红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)
ESR是在指定时间段内随机抽取的抗凝血液样本的血浆中红细胞下落或沉降的速率，可作为炎症反应的间接测量值。ESR受到多种免疫和非免疫因素的影响，包括红细胞质量和数量的改变及各种血浆蛋白数量的变化。ESR在炎症过程初期不会迅速变化，在炎症发生24~48 h开始上升，并随着炎症消退而缓慢下降，相比其他急性期反应物，ESR恢复更慢，甚至需要数周才能完全恢复正常[15]。Ganesan等[5]研究证实，术前ESR与经皮肾镜取石术后SIRS的发生相关，且该研究发现在尿培养阴性患者中，ROC曲线分析显示术前ESR预测经皮肾镜取石术后SIRS发生的截断值为6.5 mm/h，术前ESR>6.5 mm/h预测SIRS发生的敏感性、特异性和阴性预测值分别为70.4%、61.5%和80.0%。这可能是在急性炎症反应过程中，血液中炎症反应物质迅速增多，从而在不同程度上促进了红细胞聚集进而导致ESR升高。基于ESR在炎症过程中的变化，连续测量ESR有助于预测上尿路腔内碎石术后SIRS的发生及炎症程度。
1.4 可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor,suPAR)
suPAR作为一种新型炎症标志物，能够反映体内免疫激活程度和炎症水平，其是尿激酶型纤溶酶原激活物受体被各种因子分裂后释放到血液中的可溶性产物[16]。研究发现，SIRS患儿的血清suPAR水平显著高于正常儿童；
ROC曲线显示：suPAR诊断SIRS的曲线下面积、最佳截断值、敏感性、特异性、阴性预测值和阳性预测值分别为0.978、3.8 ng/mL、96%、96%、96%和96%[17]。还有研究发现，suPAR是诊断脓毒症的良好生物标志物，可反映脓毒症的严重程度[18]。曾勉等[19]探讨了suPAR在脓毒症的诊断及病情评估中的价值，结果发现SIRS患者suPAR水平明显高于健康人群，且suPAR水平越高，病情越严重。suPAR能评估感染的严重程度。suPAR主要在中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞等免疫活性细胞中表达，这些细胞均与炎症的发生相关，并参与SIRS的形成[17]。suPAR在SIRS和脓毒症的诊断和预后方面具有较高的价值，是一个具有开拓意义的实验室指标，可提高SIRS及感染诊断的准确性。
1.5 中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lympho‑cyte ratio,NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)和淋巴细胞与单核细胞比值(lymphocyte to monocyte ratio,LMR)
白细胞在炎症和免疫中起重要作用，中性粒细胞和单核细胞是先天性免疫系统的关键参与者，中性粒细胞通过抑制免疫细胞的活性来抑制免疫反应，且是首个在炎症急性期向炎症部位迁移的炎症细胞。淋巴细胞计数可反映患者的免疫状况，随着炎症的进展，患者免疫系统功能下降，大量T淋巴细胞受到抑制甚至凋亡。同时，各种抗炎细胞因子释放到血液中会导致免疫抑制和T淋巴细胞增殖活性降低[20]。淋巴细胞在免疫系统中起核心作用，T淋巴细胞有助于介导免疫反应，而B淋巴细胞负责体液免疫中抗体的产生[21]。血小板作为炎症刺激物参与炎症反应的过程，其活化后可促使血管通透性因子产生，血管通透性增加，还可促进白细胞趋化以参与炎症过程。目前，术前炎症标志物变化与上尿路腔内碎石术后感染相关并发症发生的关系尚未阐明，且鉴于术后SIRS复杂的发生机制，多种血液炎症标志物联合检测可能是更准确的诊断方法[22]。
NLR、PLR和LMR是全身炎症的新型生物标志物，与免疫反应密切相关，作为简单且易测的血液炎症标志物，引发了国内外学者的关注和研究，并在临床得到了广泛应用[4]。Sen等[23]首次评估了NLR在结石中的作用，其构建的ROC曲线显示，NLR预测经皮肾镜取石术后SIRS发生的截断值为2.50，NLR>2.5的患者SIRS发生率高于NLR<2.5的患者，且NLR敏感性较白细胞计数高。NLR作为上尿路腔内碎石术后SIRS发生的预测指标，不同研究中其预测SIRS发生的最佳截断值不同。Bai等[24]采用ROC曲线分析发现，术前NLR预测输尿管软镜取石术后SIRS发生的最佳截断值为2.61。NLR预测的截断值差异可能是由于纳入研究的患者来自不同的群体，而不同群体中血液生物标志物等平均值及正常参考范围存在差异[25]。Kriplani等[26]研究发现，NLR 升高（OR=1.6，95%CI：1.22~2.24）、PLR 升 高（OR=1.008，95%CI：1.002~1.014）和LMR降低（OR=1.3，95%CI：1.03~1.56）是经皮肾镜取石术后SIRS发生的独立危险因素；
ROC曲线分析显示，术前NLR预测经皮肾镜取石术后SIRS的最佳截断值为2.03，敏感性为82%，特异性为31%；
术前PLR预测的最佳截断值为110.62，敏感性为80.2%，特异性为50.5%；
LMR预测的最佳截断值为3.23，敏感性为83.9%，特异性为42%。Hwang等[27]认为，NLR的升高与血浆促炎性细胞因子IL-1、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12等水平有关，这些细胞因子在组织微环境中积累可导致机体炎症反应失控。炎症反应失控可通过降低淋巴细胞的活性来抑制免疫反应，而血小板富含促炎剂，能够释放活性炎症代谢产物[28]，并参与全身炎症的放大过程，诱导中性粒细胞分泌多种炎症因子，加重炎症反应[20]。术前较高的NLR、PLR和较低的LMR可作为上尿路腔内碎石术后SIRS发生的预测指标，为临床术前制定治疗方案提供依据。此外，基于血液的炎症标志物可以从外周血标本的常规全血细胞计数中统计，且是常规测量，并且与CRP、PCT和ESR等其他生物标志物相比，检验成本更低[6]。然而，最佳截断值的差异限制了这些标志物在临床实践中的应用，因此需要更全面的前瞻性、多中心的研究加以证实。
1.6 全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index,SII)
SII是一种新的炎症指数，其在炎症过程中升高，SII=血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数[29]。Peng等[30]探讨了术前SII预测经皮肾镜取石术后SIRS发生的价值，结果发现SII、NLR、LMR是经皮肾镜取石术后SIRS发生的独立预测因子；
ROC曲线显示，术前SII预测经皮肾镜取石术后SIRS发生的曲线下面积为 0.782，高 于 NLR（0.671）、LMR（0.734）和 PLR（0.617），其敏感性为79.63%，特异性为73.93%。因此，SII是一种基于三种循环免疫细胞的新型生物标志物，较NLR、PLR、LMR预测上尿路腔内碎石术后SIRS发生的敏感性和特异性高，预测优势更明显，更能准确判断上尿路腔内碎石术患者的预后情况。
1.7 预后营养指数（prognostic nutritional index,PNI)
PNI是一种基于血清白蛋白水平和淋巴细胞数量的炎症标志物，定义为血清白蛋白值(g/L)+5×外周血淋巴细胞总数(×109/L)，一定程度上反映了宿主营养和免疫状况[31]。低PNI患者营养低下造成的免疫力减弱，易造成炎症反应失控而引起SIRS。Xu等[32]研究发现，在接受经皮肾镜取石术的556例患者中，有123例(22.1%)患者术后发生SIRS；
多因素Logistic回归分析显示，PNI(OR=0.559,95%CI:0.338~0.924)是经皮肾镜取石术后SIRS发生的独立预测因子，PNI预测SIRS发生的最佳截断值为49。因此，PNI可用于评估患者术前营养状况及手术风险。PNI最初用于评估接受消化道疾病手术患者的免疫状态和营养状况，目前已逐渐应用于根治性肾切除术等其他非消化系统手术的预后评估，其对上尿路腔内碎石术后SIRS发生的预测价值有待进一步研究。
1.8 格拉斯哥预后评分（Glasgow prognostic score,GPS)和高灵敏度改良格拉斯哥预后评分(hs-mGPS)
GPS是根据患者血清CRP和白蛋白的正常与否迸行评分所得的指标，综合考虑了CRP和白蛋白的状况，在一定程度上可反映炎症反应和营养消耗。为提高GPS评估机体状况的准确性，hs-mGPS被提出。Xu等[32]研究结果表明，hs-mGPS与经皮肾镜取石术后SIRS的发生有关，CRP和白蛋白联合检测能预测预后和SIRS的发生。GPS和hs-mGPS已被用来评估食管癌、胃癌等各种癌症的预后，而肿瘤的生长与炎症反应密切相关[33]。但GPS与SIRS发生的关系待进一步探究。
脓毒症是上尿路腔内碎石术后严重的并发症之一。近年来，因脓毒症而死的患者持续增加。SIRS作为脓毒症发生的前兆，早期诊断尤为重要。目前研究确定炎症标志物对上尿路腔内碎石术后SIRS的发生有一定预测价值，但针对炎症标志物预测术后SIRS发生的最佳截断值不同研究结果不同，限制了其临床应用。因此，确定统一的截断值的方法仍需进一步研究。选择合适、简便的指标联合检测可能是未来预测术后SIRS发生的重要方式，可用于识别高危患者，以便临床早期干预和治疗。
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