贾贵敏 曹兆流
近年来，各种免疫抑制或非免疫抑制人群中发生肺曲霉病的病例越来越多。我院为基层二甲医院，治疗首例肺曲霉病。曲霉病是一种十分严重的真菌感染疾病，诊断和治疗都十分困难，且病死率非常高，可达62%～85%[1]。现简要介绍临床药师参与的肺曲霉病治疗的监护过程。
患者，男，39 岁，身高170 cm，体重80 kg，从事电脑维修工作。患者长期以来晨起刷牙时出现咳嗽、咯血情况，量少，在当地医院行CT 检查提示肺部小结节，未予以重视。2019 年5 月10 日，患者咯血量约30 mL，遂至南京大学医学院附属鼓楼医院就诊，CT 检查提示左上肺感染，遂给予莫西沙星抗感染、酚磺乙胺止血等治疗，患者症状缓解，咯血量减少，于5 月13 日回家。5 月14 日，患者再次咯血，量约10 mL，无其他临床症状。5 月15 日患者入我院就诊，门诊拟“咯血待查”收治于呼吸科。患者既往体健，有吸烟史，无其他基础疾病，无家族史、遗传史。
入院后，考虑患者感染可能未完全控制，继续常规给予莫西沙星抗感染治疗6 天。完善相关检查，细菌痰培养、HIV 检查、结核菌涂片检查、真菌涂片检查均为阴性，血常规检查无异常，生化检查肝肾功能正常，甘油三酯轻度升高。凝血功能、甲状腺功能、肺癌肿瘤指标、红细胞沉降率、降钙素原无异常。计划于5 月16日行纤维支气管镜检查，支气管镜刷检灌洗液真菌培养结果见黄曲霉菌生长。5 月20 日胸部CT 检查提示：左肺上叶片絮影，考虑肺泡积血可能。5 月21 日再次行支气管镜检查，灌洗液送外院半乳甘露聚糖抗原试验（GM试验）：8.76（参考范围0 ～0.5），同时真菌培养亦见黄曲霉菌。临床考虑肺部真菌感染，经多学科会诊后，于5 月23 日给予注射用伏立康唑4 mg/kg 静脉滴注，每12 小时1 次。在抗真菌治疗第4 天，药师建议行治疗药物监测，医师同意，遂送血液标本至南京大学附属鼓楼医院进行检查，监测谷浓度为3.0 μg/mL（参考范围1.0 ～5.0 μg/mL），继续以原剂量治疗。患者于6 月1日复查肝肾功能，GPT 119.8 U/L ↑，GOT 70.3 U/L ↑，考虑肝功能指标变化在可控范围，未调整药物剂量，同时密切观察并继续监测。6 月1 日复查胸部CT：左肺上叶可疑肺泡出血较5 月20 日吸收明显。6 月4 日再次行纤维支气管镜灌洗培养，灌洗液GM 试验结果转阴，提示治疗有效。患者改为口服伏立康唑片0.2 g，每天1次，于6 月6 日出院。
3.1 参与多学科会诊 本例患者在两次支气管镜灌洗液中查找到曲霉菌，同时结合GM 试验阳性特点，临床通过综合考虑计划行伏立康唑抗真菌治疗。然而因我院为二甲医院，按照南京市卫生健康委员会发布的《关于医疗机构调整抗菌药物供应目录抗菌药物分级管理目录的通知》要求，原则上静脉制剂的伏立康唑仅限三甲医院使用，如确有临床需要，须由三名以上药学、临床医学等相关专业副高职称任职资格的人员会诊后决定，并做好记录。药师应邀参加此次会诊。该患者特殊性在于并无免疫抑制等方面的基础疾病，其诊断若严格参考2007 版《肺真菌病诊断和治疗专家共识》，拟诊也不能达到。然而在会诊过程中，药师考虑循证医学的同时，还应当考虑临床医师的经验和问题的特殊性，即免疫正常的患者是否也有感染肺部真菌病的可能？药师通过查找国内质量相对较高的文献发现，免疫正常的患者也有真菌感染的报道[2]。循证医学要求在参考当前最好证据和患者价值观同时，还应结合医师的临床经验，即循证医学的“三驾马车”。
3.2 治疗方案的建议 临床考虑患者肺部曲霉菌感染，依据《2016 年美国感染病学会曲霉病诊断处理实践指南》中肺部曲霉感染的治疗方案推荐伏立康唑为首选治疗药物。2016 年出版的《桑福德抗微生物治疗指南》对于肺曲霉病也首选伏立康唑，其他治疗药物有伊曲康唑、卡泊芬净等。因此，肺曲霉病抗真菌治疗药物推荐首选伏立康唑。
3.3 伏立康唑厂家的选择 在我国，伏立康唑静脉用制剂生产厂家有5 个，其中有一家为外企，其余四家为国内企业。众所周知，外企生产的药物通常较国内企业生产的同类药物价格要高出很多，伏立康唑静脉制剂在江苏省的中标价见表1。
表1 静脉用伏立康唑生产厂家及中标价
我们对该患者可能需要的疗程和针对抗真菌所需付出的成本进行计算，从经济学角度选择合适的抗真菌药物。考虑患者为年轻男性，一般情况尚可，暂不考虑价格昂贵的辉瑞伏立康唑。同时根据患者身体状况，预计静脉使用15 天左右，复查后依据实验室结果选择是否序贯使用口服抗真菌药治疗。该患者为南京医保用户，假设需要进行15 天的静脉用伏立康唑治疗，治疗方案依据《2016 年美国感染病学会曲霉病诊断处理实践指南》中伏立康唑的给药剂量，首日负荷剂量为6 mg/kg，每12 小时1 次，两剂；
继以4 mg/kg 维持剂量，每12小时1 次，持续输注14 天。用量不足一支按照一支计算。
五家企业生产的注射用伏立康唑医保规定自付比例均为30%，经过计算患者需要承担的费用详见表2。费用最高为辉瑞制药，最低的为晋城海斯。研究显示，国产与进口的伏立康唑体外抗真菌的疗效无明显差异[3]，国产企业对比参照对象即为丽珠集团的伏立康唑。因此，建议为患者选择丽珠集团生产的注射用伏立康唑。
表2 不同生产企业伏立康唑需要患者自行承担金额 （元）
3.4 给药剂量及频次的推荐 《2016 年美国感染病学会曲霉病诊断处理实践指南》中伏立康唑的给药剂量为首日6 mg/kg，每12 小时1 次，继以4 mg/kg，每12 小时1 次，或200 mg 口服，每12 小时1 次。根据患者实际情况，疗程可能会维持3 个月或更长。考虑患者的一般情况尚可，根据相关指南推荐，药师建议给药剂量不需调整，即可以给予6 mg/kg，每12 小时1 次的负荷剂量，两剂，随后以4 mg/kg，每12 小时1 次作为维持剂量。医师并未采纳，直接给予维持剂量作为起始给药方案，即4 mg/kg，每12 小时1 次，并持续至患者出院。临床医师认为，患者情况并不凶险，推迟几天达到稳态血药浓度可能并不会导致情况的恶化，还可减少因血药浓度过高或可能存在的个体差异而导致的不良反应发生。
4.1 关注国产伏立康唑可能引起的不良反应 伏立康唑常见的不良反应有视觉损害、发热、皮疹、呕吐、恶心、腹泻、头痛、外周水肿、肝功能异常、呼吸窘迫和腹痛等。临床需严密监测患者使用伏立康唑前后肝肾功能、电解质等变化，监测视觉功能等。药师通过整理相关文献，对伏立康唑可能引起的不良反应作简要汇总，并提供临床和护理参考并密切关注。该患者在治疗过程中未出现相关不良反应。
4.2 建议临床医师行治疗药物监测 伏立康唑在体内代谢呈非线性药代动力学特征。伏立康唑经过细胞色素P450 酶代谢，主要经CYP2C19 代谢，而代谢酶CYP2C19具有基因多态性，导致不同基因型患者在使用相同剂量的伏立康唑后血药浓度有显著差异[4]，可能会导致代谢慢的患者发生药物蓄积而使药物不良反应增多，代谢快的患者体内药物浓度不够而使疗效不佳的现象。研究显示，中国人群CYP2C19 慢代谢型占15%，因此推荐给予患者进行血药浓度监测的检查[5]。也有研究显示，伏立康唑浓度个体差异大，可预测性差，需对相关的患者监测伏立康唑的血药浓度，当伏立康唑血药浓度大于4.8 μg/mL 时，更容易出现药物不良反应[6]。在静脉输液后的第4 天（总第6 剂），药师建议给予患者治疗药物监测，了解患者治疗4 天后血药浓度情况，医师非常认可。考虑到第6 剂伏立康唑已输完，因此在输第8 剂（即抗真菌药物治疗的第5 天08:00）前采集患者静脉全血，并立即送至鼓楼医院检测谷浓度。当日下午，血药浓度监测结果提示为3.0 μg/mL，在正常范围，因此维持原治疗方案。整个治疗过程也未出现严重不良反应。
4.3 出院用药教育 患者于6 月6 月出院，出院带药伏立康唑片（辉瑞），药师进行用药宣教。告知患者食物会影响伏立康唑片吸收，应在饭前1 小时或饭后1 小时服用，每日两次，每次1 片。不得自行增加或减少用药次数或数量，若错过服药时间，应在记起时补上；
若接近下次服用时间，则不用再补。同时建议患者间隔半个月后复查肝肾功能，关注自身不良反应发生的可能，若有异常应及时就诊。
在此次药学实践过程中最大的感触是，药师了解问题普遍性的同时，也应注意问题的特殊性，如该患者并无免疫抑制特殊情况。在关注循证证据的同时，也应关注医师的临床经验，如伏立康唑首剂应给予负荷剂量却未给。在进行药学监护实践的过程中，不仅需要关注药物本身对人体可能引起的不良反应，还应对特殊患者做到精细化管理，从而保障患者在治疗过程中得到安全、有效的治疗。同时，对于治疗窗比较窄或个体差异大的药物，药师建议医师给予治疗药物监测，确保药物治疗在安全、有效浓度范围内。
本次药师通过全程参与1 例肺部真菌感染病例的治疗和药学监护，充分发挥自身专业优势的特点，为临床提供合理化建议，促进用药安全。同时，在参与治疗和药学监护过程中，药师和医师之间也是一次相互学习、彼此促进的过程，通过不断的学习和实践，促进自身业务的提高，提升药学的理论水平和实践能力。
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