张铮，田宇航，靳志涛，郑程荣，胡桃红
冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）严重危害人类健康，其潜在发病机制目前仍不完全清楚。一般认为，动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，但研究发现斑块常位于冠状动脉（冠脉）的特定部位，提示血管局部流体动力学对于动脉粥样硬化的发展起着至关重要的作用。尽管冠脉成像技术已取得了令人振奋的成果，但目前无论无创技术（冠脉CTA），还是有创影像技术（冠脉造影、IVUS及OCT），均只能实现冠脉的可视化，而冠脉流体力学的信息获取则非常有限。随着计算机技术的进展，通过软件对冠脉影像学数据进行分析，能够准确计算冠脉流体力学数据，对于高危患者的识别以及介入治疗的优化均具有重要临床意义。
计算流体力学（CFD）是物理及机械工程中广泛使用的一种通过计算机模拟分析流体运动时产生的“流动”机制的研究。CFD是一种通过离散描述粘性流体运动的Navier-Stokes方程来计算的模拟方法，可高效准确地计算心血管系统中正常和异常情况下的血流动力学特征[1]。CFD在1990年被用于预测血流动力学，有助于确定先天性心脏病手术适应证和了解术后血流动力学。在过去25年里，CFD在心血管医学和介入心脏病学等许多领域得到了广泛应用[2]。不同于传统影像技术，CFD能够分析冠脉血流动力学变化，甚至在斑块实际形成或阻塞血管前就可识别。因此在某种程度上，CFD可早期发现冠脉疾病，提高对斑块进展的了解，对冠心病的诊治至关重要。
CFD的局限性在于，由于方程中使用的各种模型来模拟血流信息，可能会产生误差。不冠脉血流不稳定，随着心脏周期的变化而变化[3]。因此，获得准确的冠脉流体力学数据对于CFD至关重要，目前用于CFD计算的血管体积数据可通过有创方式（如冠脉造影、IVUS或OCT），或无创技术（冠脉CTA或心脏磁共振血管造影）获得。
2.1 血流速度血流速度是指冠脉某节段或局部区域血液流动的速度。局部管腔中心向外周血流速度逐渐降低，这种血流速度场，可增加血液中的脂蛋白、淋巴细胞和单核细胞等成分与血管内皮细胞接触，导致内皮细胞基因表达谱出现相应变化[4]，促进动脉粥样硬化病变的形成。前期研究发现，斑块狭窄周围的血流速度加快，最窄处局部血流速度为狭窄前的5倍，可使狭窄下游的血流明显减低，进一步导致心肌缺血[5]。
2.2 血管壁面剪切力血管壁面剪切应力（WSS）是血液在血管流动时形成的作用于血管壁表面单位面积上的剪切力，也指血液流动时与血管壁内膜面的摩擦力。前期研究发现，血管炎症和斑块分布在血流不均匀的侧支或动脉狭窄附近，以及血流速度相对较低的弯曲处[6]。冠脉壁同时暴露于血流诱导的WSS和血液压力（WP）。WSS与局部血液黏度和血流速度有关，在维护血管内皮功能方面也有重要作用。血管内皮细胞可感知WSS的变化并发生剪切变形，从而影响内皮细胞的表型及功能，导致动脉粥样硬化的发生和进展。心肌桥的存在显著降低WSS，导致内皮功能障碍[7]。不仅如此，WSS还与动脉粥样硬化斑块的启动、生长和易损性转化有关，是动脉粥样硬化过程中重要的生理因素之一[8]。
冠脉节段性WSS异常可能促进动脉粥样硬化的发展。体外研究表明WSS分布与血管解剖学变化之间存在相互作用，在血管结构明显变化的区域容易产生低WSS，而局部低WSS处易发生脂质沉积，形成增殖性斑块[9]。低剪切力和振荡切应力是易形成动脉粥样硬化区域的主要血流动力学特征。不仅如此，低WSS还与易损斑块的进展有关。因此，局部血管壁的WSS可提示不同解剖部位动脉粥样硬化发展的效应差异，从而预测动脉粥样硬化斑块的形成。
随着斑块的进展，WSS也发生变化。斑块发生前，局部管腔为低WSS区域，随着斑块侵入管腔，WSS逐渐增高。高于生理范围的WSS可能增加斑块破裂和血小板活性的风险。高WSS可诱导平滑肌细胞凋亡，增加基质金属蛋白酶，从而导致斑块纤维帽变薄，使斑块更容易破裂[10]。不仅如此，WSS增高还可招募炎症细胞，收缩血管，改变内皮细胞形态，进一步促进斑块易损性。从FSI模型数据看，WSS异常区域提示脂质核心的存在。综上所述，WSS被认为是评估斑块发生（低WSS）及破裂（高WSS）的重要流体力学参数。
不仅如此，WSS还可评估冠脉中度狭窄是否会引起心肌缺血。前期使用狭窄体模进行流体力学分析发现：当冠脉狭窄率为75%时，WSS的临界值为608 kPa（6.0 atm）[11]。同时，当FFR＜0.8时，RCA、LAD的WSS阈值为598 kPa（5.9 atm），LCx的WSS阈值为588 kPa（5.8 atm），RCA的敏感性和特异性分别为100%和97.2%，LAD和LCx的敏感性和特异性分别为81.9%和94.1%，71.4%和100%[12]。因此，WSS有助于识别具有临床意义的冠脉斑块。
WSS还具有其他衍生的血流动力学参数，如平均壁面剪切力（AWSS）、平均壁面剪切力梯度（AWSSG）、震荡剪切指数（OSI）和相对停留时间（RRT），均为预测动脉粥样硬化斑块易发部位的可能指标。
2.3 内皮切应力内皮剪切力（ESS）是由流动的血液在血管壁内皮表面摩擦产生的切向应力。ESS调节大部分内皮功能，低ESS[＜1.0 Pascal（Pa）]可以激活许多细胞内信号通路，导致内皮功能障碍、脂蛋白积聚和炎症。尸检研究和动物模型[9]已经证明，具有易损性高的动脉粥样硬化病变多发生在ESS低的区域（如冠脉内曲、冠脉分叉的外侧和管腔阻塞下游）。相反，正常ESS（＞1-2.5 Pa）多在平直动脉段，具有血管保护作用，而出现在阻塞狭窄处或动脉的外弯处的高ESS（＞ESS 2.5Pa）可能与局部侵蚀和增强的血小板聚集有关。
最近，PREDICTION研究[6]将ESS与血管内超声（IVUS）数据相结合，探讨低ESS对斑块进展的影响。结果发现低ESS节段的脂质斑块具有较薄的纤维帽和较高的巨噬细胞密度。且ESS低的节段钙化较浅，点状钙化发生率高。后续研究[13]进一步将ESS和OCT相结合，利用FD-OCT的空间分辨率高的优势，分析局部ESS模式与斑块特征的关系。结果同IVUS一致，ESS低的斑块脂质核心更大，纤维帽更薄，巨噬细胞密度更高。ESS低的节段有更多的浅层钙化，且点状钙化发生率更高。
2.4 血流储备分数血流储备分数（FFR）用于评估狭窄病变的血流动力学意义，其计算方法是狭窄血管的最大血流量与正常血管的最大血流量的比值。FAME研究[14]是一项涉及欧洲和美国的20个医疗中心的随机试验。研究显示，FFR指导冠脉血运重建优于标准冠脉造影。在FAME2研究[15]中，低FFR患者（＜0.80）延迟经皮冠介入治疗（PCI）组的临床事件发生率显著高于PCI组。
传统的FFR数据通过压力导丝进行测量，但该方法属于有创操作，且需要使用腺苷。后续研究[16]采用不同透射角度的冠脉造影数据进行流体力学计算，获得FFR数值（QFR或CaFFR），避免了腺苷的使用。冠脉CT血管造影（CTA）能够实现冠脉的三维解剖可视化，在此基础上研发的FFRCT已被证明是估计FFR和识别具有血流动力学意义冠脉狭窄的无创影像手段。
在FFR基础上衍生出新的指标，如跨病变的FFRCT变化（△FFRCT）。前期对ACS患者进行CTA研究[17]，发现罪犯病变的FFRCT显著低于非罪犯病变，而其他血流动力学参数（△FFRCT、WSS和轴向斑块应力）显著高于非罪犯病变。且在所有参数中，△FFRCT的增益最高。结果表明，病变局部的血流动力学参数（△FFRCT）对斑块破裂的影响比整体血管水平参数（如FFRCT）更大。因此，△FFRCT有助于识别ACS的高危病变，基于目前FFRCT算法很容易计算△FFRCT。因此，有必要确定最佳血流动力学参数组合，实现病变的个体化分析。
2.5 血管壁压力血管壁压力（WP）是指由于血压及血液流动，导致血管壁承受的压力。冠脉壁同时暴露于血流诱导的WSS和WP。当斑块所承受的压力超过自身的弹性强度就有可能发生破裂，血管壁和斑块局部承受的WP和WSS对于全面评价冠脉斑块破裂风险有重要作用。前期研究[13]发现：狭窄区域WP明显大于WSS，提示管壁压力可能在斑块破裂方面发挥重要作用。
根据伯努利定律，流体在狭窄处的流速增快，当流体流过狭窄处时，由于存在能量损失，导致WP降低。临床病例的CFD分析显示，狭窄段的WSS随着狭窄率的增加而增加。相反，狭窄远端WP下降，且狭窄程度越大，狭窄后的压力损失越大，WP越低，提示远端心肌组织存在缺血。因此，WP可用于判断心肌组织灌注。
2.6 雷诺数雷诺数（Reynolds number，Re）被用来确定流体运动是层流还是湍流。Re一般用来指示从层流到湍流的转变，当Re＞2300时，流动变为湍流。根据伯努利定律，狭窄程度越大，流体流速越快。冠脉流量Re为800＜Re＜1000。如果液体粘度降低和流体流动速度加快，可导致Re增大，血液易发生湍流。当流动转变为湍流时，流体内物质更易混合，导致血液中成分增加。同时，湍流对血管壁的压力增加，进一步促进斑块形成。
2.7 轴向斑块应力由于血压的原因，冠脉受到横向和轴向的张力。轴向斑块应力（APS）与病变几何构型密切相关，有助于评估未来斑块破裂的风险和确定冠心病患者的治疗策略。APS与斑块长度呈显著的负性关系，可解释局限性斑块发生破裂的风险显著高于弥漫斑块。临床观察发现斑块狭窄程度与破裂风险之间并不一致。因此，APS可能为斑块破裂提供更多的理论基础。
2.8 其他CFD参数目前还有多个CFD参数可以用于冠脉流体力学，如静压、涡量、流函数、压力梯度（PSG）、总血管容积（V）、左心室心肌质量（M）容积和管腔容积/心肌质量（V/M）比值等。PSG的大小可判断斑块狭窄程度[18]。高PSG区域可能与潜在的冠脉斑块破裂有关。而无论局部冠脉狭窄是否＞50%，低V/M患者的FFR值低于高V/M患者。因此，根据患者的冠脉情况，确定最佳血流动力学参数组合，实现病变的个体化精准分析，对于识别高危斑块、预测临床事件，指导介入治疗具有重要作用。
3.1 评估动脉粥样硬化斑块形成及发展风险冠心病的早期筛查和诊断非常重要。国内外研究证明，机械力和血管内血流动力学可以影响和调节血管结构，从而引起动脉壁的慢性炎症反应，导致动脉粥样硬化[6]。动脉粥样硬化斑块往往在血流紊乱和慢血流的动脉区域形成。因此，血流动力学改变是导致冠脉受损的重要因素之一。
冠脉管壁和动脉粥样硬化斑块都同时承受两种机械力，WSS和WP。其中WSS在维护血管内皮功能方面有重要作用，其数值与局部血液黏度和血流速度相关。血管内皮细胞可以感知WSS的变化而影响正常内皮功能，导致动脉粥样硬化的发生和进展。大量文献证明，在血管结构明显变化的区域易产生低WSS，促进脂质沉积，导致动脉粥样硬化斑块形成。因此，WSS是影响斑块发生、发展及演变的重要血流动力学参数。
根据冠脉中的WSS在冠心病的早期形成中发挥的重要作用，通过对冠脉内WSS区域分布进行检测预测斑块易发部位，为预防和治疗动脉粥样硬化提供了一种新方法。CFD可高效准确地计算心血管系统中正常和异常情况下的血流动力学特征，甚至在斑块实际形成或阻塞血管前以被识别。在某种程度上，CFD可早期发现冠脉疾病，提高对斑块进展的了解。
3.2 识别易损斑块，评估斑块破裂风险不稳定斑块指易发生破裂或糜烂，进一步继发血栓形成风险的斑块。不稳定斑块破裂是诱发急性冠脉综合征（ACS）的病理基础。早期识别不稳定斑块，评估斑块破裂风险，具有重要临床意义。
狭窄程度虽可增加斑块的不稳定性，但前期在ACS患者中发现，斑块狭窄程度与破裂风险之间并不一致，大多数罪犯病变均为非梗阻性的斑块。不稳定斑块特征评估比管腔狭窄程度更能预测心脏事件的风险。病理研究发现[10]，不稳定斑块的主要标准包括：存在活跃的炎症细胞浸润（单核细胞、巨噬细胞或T细胞），富含脂质的坏死核心（＞斑块总体积的40%），覆盖薄层炎症纤维帽（＜65μm），存在内皮侵蚀，有浅层血小板聚集。次要标准包括点状钙化、斑块内出血、内皮功能障碍和正性重构等。其中纤维帽厚度、脂质核心大小和炎症反应，被认为是易损斑块的关键特征。虽然易损斑块的病理学改变非常清楚，但对单个患者斑块破裂的预测仍然存在问题。斑块破裂是一个复杂的生物力学过程，受到斑块的结构和成分以及作用在斑块上流体力学的影响。仅基于图像特征评估斑块易损性具有局限性。因此，综合评估病变几何形状、斑块特征和血流动力学参数可提高对高危斑块的识别和ACS风险的预测。
当斑块外部受力大于斑块强度时，斑块就会发生破裂。斑块形态、斑块成分及结构决定了斑块的强度（内因），同样，作用在斑块上的机械应力会影响破裂的风险（外因）。冠脉节段性WSS异常可能促进动脉粥样硬化的发展。WSS被认为可以招募炎症细胞，并收缩血管，改变内皮细胞形态。因此，WSS被认为是导致斑块破裂或侵蚀的机制之一。但WSS对斑块稳定性的影响也存在争议：低WSS可通过诱导内皮血管细胞的氧化反应来促进炎症反应。同时，暴露在低WSS环境下会形成增殖性斑块，具有较大的脂质核心、较薄的纤维帽和巨噬细胞浸润。前期临床OCT研究[13]也证实：薄纤维帽斑块（TCFA）更多见于低WSS区域。同时，点状钙化多见于ESS低的节段，倾向于发生斑块侵蚀。与此相反，高WSS已被证明诱导平滑肌细胞凋亡，增加基质金属蛋白酶，从而导致斑块纤维帽变薄，使其更易破裂或破裂，提示高WS可能与斑块破裂有关。进一步研究发现[9]罪犯病变的WSS和轴向斑块应力显著高于非罪犯病变，提示高WSS与斑块易损性、斑块破裂和正性血管重塑相关。综上所述，WSS是促进动脉粥样硬化斑块向不稳定表型转化及破裂的关键血流动力。因此，将斑块狭窄程度与流体力学数据进行整合，有助于分析斑块稳定性，进一步提高识别易损斑块的准确性。
3.3 评价冠脉斑块是否导致心肌组织缺血，进一步指导介入治疗PCI是治疗冠心病的主要措施。目前，PCI的适应症大多是基于冠脉造影或腔内影像学（IVUS或OCT等）的结果来决定。斑块是否引起心肌缺血是制定冠心病治疗策略的重要因素。然而，冠脉造影或腔内影像学技术仅对病变进行形态学评价，无法客观准确地评价病变与心肌缺血之间的关系。近20年来，冠脉血流储备分数（FFR）逐渐成为病变功能学评价指标。FFR指导的治疗策略被证实能有效改善患者的预后。FFR通过测量冠脉狭窄病变近端和远端的压力进行计算，具体计算方法是狭窄病变后的血流量与心肌充血时最大正常血流量的比值。
FFR与多支血管造影（FAME）研究[14]是一项涉及欧洲和美国的20个医疗中心的随机试验，结果显示FFR指导PCI治疗患者的预后优于冠脉造影指导PCI患者。FFR指导PCI治疗可显著降低医疗成本。后续的FAME2研究[15]中，低FFR患者延迟PCI治疗组的临床事件发生率显著高于PCI组，提示FFR可明确心肌缺血。目前，我国和欧美等国家制定的指南均推荐应用FFR指导冠心病患者的血管重建。
传统FFR基于压力导丝测压计算，且需要使用腺苷确保心肌达到最大化充血。后续研究[16]采用不同透射角度的冠脉造影数据进行流体力学计算，获得FFR数值（QFR或CaFFR），避免了腺苷的使用。冠脉CTA可无创、准确地评估冠脉狭窄情况。除了解剖学分析外，基于CTA数据分析的FFR（FFRCT）的引入可以实现无创评估病变的生理学特征，并将冠脉CTA检测心肌缺血的准确性提高到93%。FFRCT已被证明是识别具有血流动力学意义冠脉狭窄的一种无创影像手段，同时FRCT在降低有创冠脉造影率和减少医疗花费方面也具有重要意义。
3.4 模拟冠脉介入操作过程，优化手术策略PCI过程中可能会遇到各种技术难题，如何选择最佳的术式以及最理想的支架型号？如何决定支架覆盖的范围？从介入的角度来看，支架变形或重叠、病变覆盖不完全、支架血栓形成或再狭窄、金属丝卡住和可能的斑块移位都可能导致严重的冠脉血流问题。如何实现PCI技术策略的最优化，使患者获得最大的长期获益一直是困扰临床的问题。事实上，解剖结构、病变类型和所采用的技术都会影响PCI的最终结果以及患者预后。从目前临床研究的角度对这些问题进行评估通常是困难的。相反，生物物理学评估可能提供新的思路，并提出相应的解决方案[19]。
过去的25年里，计算流体动力学（CFD）分析在心血管医学领域得到广泛应用，提高了对介入心脏病学从支架设计到植入的理解和应用[20]。研究发现，异常的壁面切应力（WSS）或冠脉几何结构改变以及相关的血流动力学紊乱均可能促进支架内再狭窄。分析作用在冠脉病变[21,22]或支架上的流体动力学，可恢复和获得更好的生理血流动力学特征，从而改善介入治疗。不仅如此，通过CFD分析分叉病变的流体力学参数，并模拟比较不同介入治疗策略对血流动力学的影响，对冠脉分叉的精准治疗具有重要指导作用[23]。
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