梁珍珍 庞静 龚婷婷 解玉东
非小细胞肺癌（NSCLC）属于常见的恶性肿瘤。根据流行病学调查研究结果显示[1]，NSCLC 死亡率较高，且我国的NSCLC 发病率呈逐年上升趋势。早期NSCLC 患者一般无典型临床症状，大部分在确诊病情时已发展至中晚期，错过了手术治疗的机会，因此目前临床上以化疗作为晚期NSCLC 患者的主要治疗手段[2]。培美曲塞作为一种抗叶酸制剂，对肿瘤的生长具有抑制作用。吉非替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂，通过EGFR-TK 的抑制进而促使肿瘤细胞的凋亡[3]。但目前临床上有关培美曲塞联合吉非替尼治疗晚期NSCLC 方面的研究较少，为了进一步探讨培美曲塞联合吉非替尼对晚期NSCLC 患者肺腺癌组织中PD-L1 表达及对其预后的影响，本研究选取2019 年5 月～2021 年5 月在我院治疗的108 例晚期NSCLC 患者为研究对象，现报道如下。
1.1 一般资料以随机抽签法将2019 年5 月～2021年5 月在我院治疗的108 例晚期NSCLC 患者分为两组，各54 例。纳入标准：①均经病理学检查，符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018 版）》[4]中晚期NSCLC 的诊断标准；
②生存期>3 个月；
③患者或家属签订知情同意书。排除标准：①妊娠期或哺乳期女性；
②既往接受过化疗；
③患有意识障碍或精神疾病，无法配合完成实验；
④合并其他恶性肿瘤。观察组中男29 例，女25 例，年龄42～69岁，平均（54.78±8.21）岁，TNM 分期：Ⅲ期21 例，Ⅳ期33 例；
对照组中男32 例，女22 例，年龄41～70岁，平均（55.11±8.26）岁，TNM 分期：Ⅲ期18 例，Ⅳ期36 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法对照组给予培美曲塞治疗：静脉滴注培美曲塞500mg/m2（Eli Lilly and Company，注册证号H20140662，100mg），注射时间>10min，一个周期21天，在每个周期的第1 天给药。连续治疗3 个周期。
观察组给予培美曲塞+吉非替尼治疗：在对照组的基础上口服吉非替尼片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20203215，0.25g×10 片），每日1次，每次0.25g。一个周期21 天，连续治疗3 个周期。
1.3 临床疗效采用《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST》[5]评估两组患者的治疗效果：病灶完全消失为完全缓解（CR）；
病灶缩小>50%为部分缓解（PR）；
病灶缩小>25%为病情稳定（SD）；
病灶体积无变化，甚至加重则为病情进展（PD）。总有效率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。
1.4 观察指标①分别于治疗前后采用SP 染色法对两组患者的PD-L1 表达阳性情况进行判定。其中PD-L1 结果判读：染色结果无色、浅黄色、棕黄色、褐色依次计0、1、2、3 分。阳性染色细胞占比>75%计4 分；
阳性染色细胞占比51%～75%计3分；
阳性染色细胞占比10%～50%计2 分；
阳性染色细胞占比<10%计1 分。阴性（-）：染色深浅得分×阳性染色细胞占比分数<3 分；
阳性（+）：3～5 分；
较强阳性（++）：6～9 分；
强阳性（+++）：>9 分。②应用电化学发光法检测两组治疗前后的血清肿瘤标志物[糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）]水平。③分别于两组患者治疗前后应用肿瘤患者生存质量评分（QOL）、Karnofsky 功能状态评分（KPS）评估其生存质量。其中KPS 总分0～100 分，分数越高提示健康状况越好且生存质量越高；
QOL 量表由12 项条目组成，每项条目1～5 分，总分12～60 分，得分越高表示生存质量水平越高。④采用电话随访、登门上访等方式分别对两组患者进行为期1 年的随访，统计并比较其1 年存活率情况。
1.5 统计学分析采用SPSS 21.0 软件进行数据处理，计量资料以表示，采用t检验，计数资料用百分比表示，采用χ2检验，P<0.05 为差异具有统计学意义。
2.1 两组临床疗效比较观察组治疗总有效率（79.63%）明显高于对照组（57.41%），差异具有统计学意义（χ2=6.181，P=0.012），见表1。
表1 两组临床疗效比较[n（%）]
2.2 两组治疗后PD-L1 表达阳性率比较与对照组（61.11%）相比，治疗后观察组PD-L1 表达阳性率（40.74%）明显较低，差异具有统计学意义（χ2=4.483，P=0.034），见表2。
表2 两组治疗后PD-L1 表达阳性率比较[n（%）]
2.3 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较两组血清肿瘤标志物水平较治疗前均所有降低（P<0.05），治疗后两组血清肿瘤标志物水平比较差异有统计学意义（P<0.05），且观察组CEA、CA125、CYFRA21-1 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
表3 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较（）
表3 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较（）
2.4 两组治疗前后KPS 和QOL 评分比较两组生存质量水平较治疗前均有所改善（P<0.05），治疗后两组KPS、QOL 评分比较差异有统计学意义（P<0.05），且观察组KPS、QOL 评分均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。
表4 两组治疗前后KPS 和QOL 评分比较（，分）
表4 两组治疗前后KPS 和QOL 评分比较（，分）
2.5 两组预后情况的比较对两组患者进行为期1年的随访，结果显示，对照组和观察组的1 年存活率分别为42.59%（23/54）、62.96%（34/54），差异有统计学意义（χ2=4.495，P<0.05）。
目前临床上有关NSCLC 的发病机制尚未完全明确，主要认为吸烟是引起肺癌的高危因素。烟草中含有的多链芳香烃类化合物和亚硝胺可损伤机体支气管上皮细胞DNA，进而激活癌基因导致细胞转化，最终引发癌变[6]。对于晚期NSCLC 患者，由于已错过手术的最佳治疗时机，因此化疗已成为其首选治疗方式。
胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶等是合成叶酸所必需的酶，在胸腺嘧啶核苷酸等的生物再合成过程中发挥重要作用。而培美曲塞则对上述酶的活性具有良好的抑制作用，能破坏细胞内叶酸依赖性的代谢，抑制肿瘤细胞DNA 和RNA 的合成，进而抑制肿瘤生长[7]。吉非替尼则可对表皮生长受体细胞内EGFR-TK 的活性起抑制作用，进而抑制肿瘤的生长、转移以及血管生成，有效促使肿瘤细胞凋亡。有报道吉非替尼和培美曲塞联用能有效提高抗肿瘤效果[8]。本研究结果与该报道一致。
PD-L1 是PD-1 的配体之一。PD-1 是通过配体和肿瘤细胞上的PD-L1 结合来活化的，可产生一系列的细胞内效应导致T 细胞失活并减少增殖[9]。有报道[10]PD-L1 在NSCLC 中呈高表达，且PD-L1的阳性表达是NSCLC 患者不良预后的危险因素之一。本次实验结果表明，与对照组相比，治疗后观察组PD-L1 表达阳性率明显较低，分析原因可能是因为吉非替尼作为一种分子靶向药物，能有效调控肿瘤的免疫调节反应，进而对PD-L1 的肿瘤细胞免疫应答关闭起到一定的调节作用，在抑制肿瘤细胞的生长和增殖方面具有积极意义[11]。吉非替尼还可通过调控Th1、Th17 等表达水平进而改善患者在化疗过程中出现的综合免疫应激反应[12]。
CEA、CA125、CYFRA21-1 作为血清肿瘤标志物，可有效反映肿瘤的生长情况，同时也是评估NSCLC 患者预后的重要指标[13]。本研究中，治疗后观察组CEA、CA125、CYFRA21-1 水平明显低于对照组，观察组1 年存活率高于对照组，提示将培美曲塞+吉非替尼应用于晚期NSCLC 患者，在改善血清肿瘤标志物水平、提高存活率方面具有积极意义。究其原因可能是因为：一方面培美曲塞通过发挥对癌细胞的抑制作用，使癌细胞在S 期停止生长，能对癌细胞的增殖起到有效抑制作用，从而促使血清肿瘤标志物水平有效降低；
另一方面培美曲塞联合吉非替尼用药，能有效发挥药物的协同作用，加速肿瘤细胞的凋亡，最大程度改善患者临床症状[14]，提高患者的生存质量。本研究中，与对照组相比，治疗后观察组KPS、QOL 评分均明显较高。
综上所述，对晚期NSCLC 患者给予培美曲塞+吉非替尼治疗临床效果显著，能有效降低PD-L1 表达阳性率和血清肿瘤标志物水平，提高患者生存质量和存活率，值得推广。
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