刘阳 季文赛 董冰 刘冬冬 辛涛
【摘要】 活性氧（ROS）在调节生物体的生理功能中起着至关重要的作用。但ROS含量过多会造成氧化应激和生物分子破坏，引起炎症、肿瘤、神经退行性疾病等多类疾病。具有超氧化物歧化酶或类过氧化氢酶等抗氧化酶活性的纳米酶，能降低ROS在组织内的含量，调节氧化还原动态平衡，减轻ROS对组织的损伤。且纳米酶具有稳定性强、活性可调、合成条件简便的优点。本文就纳米酶在治疗ROS相关脑部疾病中的最新研究进行了综述。
【关键词】 纳米酶；
脑部疾病；
活性氧
【中图分类号】 R651 【文献标志码】 A 【文章编号】 1672-7770（2024）03-0341-05
纳米酶是一类具有类酶活性的纳米材料，自2007年至今，已超过1 200种纳米酶被应用于分子检测、疾病诊断、绿色合成、新能源、环境治理等领域［1］。近年来的研究发现，纳米酶对生物体中的活性氧（reactive oxygen species，ROS）具有调节作用，而ROS含量与炎症性疾病、神经系统疾病、心血管系统疾病和辐射损伤等密切相关［2］。因此，研究者们深入探索了纳米酶在治疗活性氧相关疾病中的应用。本综述着重讨论了纳米酶在治疗ROS相关的脑部疾病中的发展和应用。
1 ROS的产生和作用
ROS是由O2发生不完全还原反应而形成的分子，是含氧的高活性物质，包括超氧阴离子、过氧化氢（H2O2）、羟基自由基（·OH）、过氧自由基、过氧化氢脂质等［35］。生物体可通过内源性或外源性途径产生ROS［6］，内源性途径是由线粒体呼吸链中的环氧合酶或黄嘌呤氧化酶等作用产生；
外源性途径是由于受辐射、环境污染或其他刺激导致生物体内ROS生成增加［7］。
自1972年Fujishima和Honda发现二氧化钛（TiO2）通过光催化分解水产生·OH（一种在生物体中被用作抗生素但有细胞毒性的ROS）后，科学界开始研究其他能产生ROS的催化剂。例如，在癌症治疗中的光动力疗法和声动力疗法，是利用光和超声催化具有特定性质的纳米药物产生ROS。此外，一些具有过氧化物酶活性的纳米颗粒，如CuS颗粒［8］、MoO3纳米点［9］和AgPd0.38纳米笼［10］，通过消耗H2O2也增加了·OH的产生。正常生理状态中，ROS是有氧代谢的天然产物，以动态平衡状态维持功能，与细胞信号传递、细胞周期、细胞增殖等生理活动有关。适量的ROS对伤口愈合、生理调节等具有积极作用，例如斑马鱼幼体的伤口周围会形成促进伤口愈合的过氧化氢梯度。生物体中的ROS含量不仅取决于其产生量，还取决于生物体清除ROS的能力，即抗氧化能力。在正常生理条件下，细胞内的抗氧化系统会及时清除过多的ROS来维持细胞内氧化还原动态平衡，其中涉及一系列抗氧化酶，如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶［11］、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽S-转移酶等。这些天然抗氧化酶可以将ROS分解为氧气和水等低活性分子。
当生物体受到放射暴露、创口感染或毒素入侵等因素刺激，细胞内ROS产生和清除失衡，过量的ROS聚积在细胞内造成氧化压力，形成氧化损伤并产生破坏性后果。轻微的氧化损伤会使细胞功能异常，如加速衰老、异常增殖、炎症反应等，严重的氧化损伤可能引起细胞自噬和凋亡［12］。因此，维持氧化还原动态平衡，对预防和治疗ROS相关的疾病非常重要。临床上利用ROS产生氧化损伤的机制，人为提高局部ROS水平，来消除赘生物和致病源，如使用过氧化氢消毒剂和抗生素等来消毒和抗感染，使用光动力疗法、声动力疗法或酶来促进ROS的产生［13］，为肿瘤和多重耐药细菌的治疗提供协同治疗方案。另一方面，许多疾病与细胞内ROS水平的异常升高有关，如肿瘤、糖尿病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病（Alzheimer"s disease，AD）、帕金森病（Parkinson"s disease，PD）、瘢痕增生等，将抗氧化剂用于病灶部位，降低ROS水平，可以有效缓解疾病进程。
2 纳米酶的性质
2007年，中国科学家发现Fe3O4纳米颗粒具有类似辣根过氧化物酶的特性，打破了长期以来研究者认为无机材料具有生物惰性的刻板印象，开启了无机纳米酶的研究新潮。近十几年来，研究者们开发出了更多的无机抗氧化纳米酶，用以代替天然抗氧化酶实现消除异常的ROS，维持氧化还原平衡的生理功能［14］。
任何纳米酶，都是由经过修饰的纳米材料与天然酶或一组酶或具有酶活性的纳米材料结合而成，是具有酶活性的纳米材料。与天然酶相比，纳米酶具有稳定性高、活性可调和回收效率高的特点，有助于提高在使用、处置和疾病监测中的安全性［15］。相对于天然抗氧化酶的催化专一性，纳米酶可通过人工修饰获得多种酶活性，但也使其在一些特定反应中存在催化活性不足的问题。典型纳米酶有氧化铈（CeO2）、普鲁士蓝（Prussian blue，PB） ［16］、铂（Pt）、钯（Pd）［17］等。
除具备类酶活性外，纳米酶还具备纳米材料的普遍特性。第一，纳米材料相对于微米或其他新型材料的主要优势在于纳米材料的大比表面积和尺寸效应。纳米材料的大比表面积为ROS等活性分子提供大量的锚定点，可以增强其化学反应活性。当材料的尺寸减小到30 nm以下时，其表面将发生结晶转变［8，18］，这促使纳米材料表面的反应动力学发生变化。此外，小尺寸纳米药物更容易被细胞/组织摄取和细胞内转运［11］。第二，纳米材料的药代动力学和生物分布。既往已系统研究了TiO2纳米颗粒、Pt纳米颗粒、硒纳米颗粒和CeO2在给药后的生物学行为。Vong等［19］开发的直径为40 nm的含氮氧自由基纳米颗粒在结肠黏膜中具有理想的分布，由于不会被吸收到血液中，避免了在其他器官中积聚。为了研究TiO2在不同器官中随时间的积累，有研究构建了药代动力学模型，发现直径小于25 nm的TiO2可以有效地从体内消除，半衰期为12.7 d。第三，纳米材料的生物相容性和毒性。在临床应用中，为了降低钴纳米颗粒（cobalt nanoparticles，CoNPs）的毒性，Wang等［5］发现纳米硒可以通过KNA信号通路减少CoNPs引发的ROS和炎症反应，从而有效地拮抗CoNPs的毒性。纳米材料通常会被免疫系统识别为入侵者，促使机体表达促氧化酶，产生多余的ROS用于降解纳米材料。天然酶或有机酶的可降解性较好，而无机纳米材料需要更巧妙的设计来提高其被ROS降解的能力。目前常通过在无机纳米材料结构设计中添加氧化还原活性组件，来提高无机纳米材料生物降解性［20］。
3 纳米酶在脑部疾病中的应用
应用纳米酶的ROS相关脑部疾病包括创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）、AD、PD等。由于常规尺寸或结构纳米药物，包括纳米酶，很容易被网状内皮系统捕获，很难通过血脑屏障，大大降低了药物利用率，限制了早期多种纳米药物在脑部疾病中应用进展。近年来，研究者们针对脑内疾病研发了超小的、靶向的纳米酶以及其他非侵入性的治疗方式［21］。
3.1 纳米酶对TBI的治疗 TBI主要包括直接脑损伤和继发性脑损伤，直接脑损伤是由创伤直接造成，继发性脑损伤则来源于ROS对蛋白质、脂类和核酸造成的氧化损伤，二者均可导致神经系统永久性损害［2223］。清除损伤部位的氧自由基对于挽救TBI患者生命、减轻损伤后遗症至关重要。
为了有效地清除TBI中的活性氧和氮，Mu等［24］构建了一种含碳的小尺寸纳米酶，在体外试验和脑创伤小鼠的应用中，表现出选择性清除TBI中活性氧和氮的能力和超高的酶活性。研究发现，在富含ROS的条件下聚集的超小纳米颗粒，摄取ROS能力是其他纳米酶的近9倍，并倾向于聚集在线粒体中，具有改善ROS继发脑损伤的巨大潜力［21］。
纳米酶的生理环境偏好对治疗疾病，特别是治疗脑部疾病也非常重要。大多数纳米酶在生理条件下并不表现出最佳的活性。为了提高纳米酶的催化活性，Mu等［25］设计了一种对环境没有偏好且有多种抗氧化性能的三金属纳米酶，可以清除神经细胞和损伤脑组织中过量的自由基，从而降低脑损伤的致死性。
鉴于大多数纳米酶的结构难以通过血脑屏障，非侵入性治疗是脑部疾病的理想替代疗法。Qian等［26］开发了一种可原位植入的水凝胶，用于治疗脑外伤。颅脑损伤后将其注入手术腔内，在富含ROS的环境中，水凝胶的聚120（硫化丙烯）成分从疏水聚合物转变为亲水聚合物，甘油三酯单硬脂酸酯被基质金属蛋白酶切割，释放嵌入的姜黄素而降低ROS水平。此外，水凝胶还可以在保持血脑屏障完整性的同时，减轻炎症反应，促进神经元再生。
另一种非侵入治疗方式是单原子绷带治疗。传统的压迫绷带具有抗氧化作用，可以减轻神经炎症，在一定程度上缓解了颅脑损伤的症状。但由于使用过程中电子转移能力的下降，会逐渐丧失抗氧化活性。据此，研究者们研发了一种基于单原子催化原理合成的Pt/CeO2单原子纳米酶，其清除氧自由基的能力比纯CeO2纳米酶高2～10倍。实验室条件下，将Pt/CeO2负载于碳纤维布上制作成的单原子纳米酶绷带的催化活性能稳定维持1个月。这种高催化效率和强稳定性绷带，可以有效促进伤口愈合，降低神经炎症反应，缓解神经损伤，为创伤性脑损伤提供了一种作用持久且非侵入的治疗方法［27］。
3.2 纳米酶在AD中的应用 AD是世界上最常见的神经退行性疾病，以认知减退和记忆力丧失为主要特征。全球患病人数已达数百万，预计到2050年，这一数字将达到1亿［28］。越来越多的证据表明，淀粉样蛋白（amyloid protein，Aβ）的沉积、ROS的积聚和神经元的丢失是AD病理表现的主要原因。
有研究发现用具有类酶活性的纳米酶可以对抗上述三个原因，改善AD的症状。给有加速衰老倾向的小鼠口服含有抗氧化剂氮氧化物自由基的氧化还原聚合物，其认知能力显著改善［29］。基于多金属氧酸盐的纳米酶CeONP@POMD和AuNPs@POMD，都显示出类蛋白酶和类过氧化物歧化酶的性质。CeONP@POMD通过降解Aβ和清除ROS，抑制了小胶质细胞的激活，促进了细胞的增殖［10］；
AuNPs@POMD的类蛋白酶活性可以抑制Aβ的聚集，而类过氧化物歧化酶活性有助于清除由Aβ介导产生的ROS。此外，这两种纳米酶都能通过血脑屏障，而且毒性都很低。
Ma等［30］不使用可穿透血脑屏障的纳米酶来降低Aβ，而是在红细胞膜上包裹纳米酶，以克服纳米医学中蛋白质电晕形成和免疫反应的干扰。将Aβ靶向多肽附着在红细胞膜上，这样它就可以选择性地捕获血液中的Aβ。体内试验表明，该纳米复合材料可以促进Aβ在肝脏的降解，减轻Aβ引起的膜氧化损伤，从而通过减少外周Aβ负荷来缓解AD小鼠的记忆缺陷。
Yu等［31］报道了一种负载小干扰RNA、维A酸和CeO2的ROS响应型金属有机骨架。该骨架中的小干扰RNA和维A酸，帮助神经干细胞高效地分化为神经元［31］，CeO2有助于避免氧化损伤。使用AD小鼠模型的试验表明，合理设计的纳米颗粒显著促进了三重转基因AD小鼠的神经发生，并减轻了认知障碍。
3.3 纳米酶在PD中的应用 PD是世界上第二常见的神经退行性疾病，影响全球近1 000万人［32］。在60岁以上的人群中PD的平均发病率约为1%［3334］。PD病因复杂多样，治疗难度大，目前口服药物和手术等治疗手段旨在改善临床症状。线粒体受到ROS的氧化而导致神经功能障碍这一研究结论，提供了使用抗氧化剂治疗PD等神经退行性疾病的新思路。但天然抗氧化剂对生理环境变化敏感，所以越来越多研究人员研究开发具有更高效和更稳定的抗氧化性能的纳米酶。
CeO2是一种应用广泛的抗氧化剂纳米酶，但是由于CeO2的ROS催化性能弱且不易穿过血脑屏障，限制了它在PD治疗中的应用。Liu等［20］通过将Yb3+和Er3+离子掺杂到CeO2纳米粒子上，增加了氧空位，而增强了催化性能。此外，Li等［3］开发了具有多种酶活性的纳米酶，如包括Mn3O4、Fe3O4、CeO2和V2O5，其催化性能显著高于常规纳米酶。Hao等［35］以苯丙氨酸作为结构导向剂研发出小尺寸（约65 nm）的类酶CuxO纳米酶，在PD小鼠中显示出神经保护作用。Wu等［36］开发了超小的氧化Ru纳米酶，可以表现出多种酶的活性，保护蛋白质和脂质免受紫外线或过氧化氢的氧化损伤，并能显著缓解炎症和PD症状［35］。
此外，既往研究表明，α-突触核蛋白（α-synaptic nuclear protein，α-SYN）的异常聚集是PD的主要原因之一，α-SYN可能在PD脑内扩散，ROS可以通过诱导氧化应激来促进致病性α-SYN的传播［36］。国内研究团队开发出能够消除ROS的PtCu纳米合金［37］ ，对抗α-SYN的脑内播散，研究结果也为“纳米酶抑制α-SYN在神经元中的传播”提供了证据。
3.4 纳米酶在其他脑部疾病中的应用 缺血性卒中是21世纪最常见的脑卒中类型。虽然现有的临床干预措施可以实现血栓阻塞后血管的再通，但在再通过程中ROS的过度产生可能会对脑血管系统和神经组织造成继发性损害。而且由于ROS引起的炎症反应，再灌注会造成重大损害［38］。纳米酶可以有效应用于治疗缺血性卒中后缺血再灌注损伤。例如，利用原位合成技术开发的一种沸石咪唑骨架-8封端的CeO2纳米酶，由于其催化和抗氧化特性［39］，可以灭活星形胶质细胞并抑制炎性细胞因子的分泌，治疗再灌注损伤。为了提高药物输送到受损脑组织的剂量，Feng等［40］开发了一种由中性粒细胞膜特性的膜包裹的PB纳米酶，利用中性粒细胞对炎症中脑内皮细胞的靶向特性，使纳米酶在缺血性卒中区域定向累积，实现纳米酶的主动靶向治疗。
4 思考与展望
到目前为止，已针对ROS相关脑内疾病开发出多种纳米酶，但在临床转化中仍存在科学技术问题需要解决。首先，纳米酶的无机构件和金属离子往往会引起细胞毒性损伤。大多数用于合成纳米酶的金属离子对生物体来说并不是必需的。纳米酶中的一些无机成分也会释放ROS，这可能会影响纳米酶的治疗效果［41］。此外，在生物体内环境中大多数纳米酶不能被降解，这可能导致ROS的持续产生和细胞毒性损伤。因此，为了最大限度地减少对正常组织的损害，精准治疗至关重要。研究者们也正在利用特定的配体修饰或膜包裹［42］等技术，开发具有靶向能力，能满足精准医学要求的纳米酶。其次，与天然酶和有机催化剂相比，纳米酶的催化效率相对较低，需要药物剂量大。催化性能的提高，可能会减少用药剂量、降低细胞毒性。因此，研究人员试图通过调整纳米酶的大小和组成、修饰表面、掺杂离子等来提高纳米酶的活性，或通过开发单原子纳米酶，提高催化效率并调节体内的ROS。最后，纳米酶在已建立的动物模型中表现出良好的治疗效果，但生物学机制尚未成功阐明。没有统一的标准评估这些基于ROS开发的纳米酶的安全性和有效性，以至于很难从中选择优质的可用于后续的临床试验的纳米酶。
针对上述问题，应进行更深入的机制研究，如阐明潜在的细胞内信号通路和抗氧化性纳米酶与体内环境的相互作用机制；
在报道纳米酶效用的研究中应该基于更严格的有效性和安全性评估。随着对纳米酶清除ROS相关问题的进一步研究，纳米酶有望在治疗ROS相脑部疾病中做出贡献。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。
［参 考 文 献］
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