王书宇 吴群励
糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)常见的慢性并发症之一,约50%的DM患者会出现DPN,导致疼痛、足溃疡甚至截肢,严重影响患者的生活质量,给患者和社会带来沉重的经济负担。尽管控制血糖是DPN治疗的主要手段,但因单纯高血糖不能解释DPN发生、发展的全貌,因此迄今为止仍缺乏有效的治疗药物。研究表明,脂代谢紊乱会诱发或加剧DPN,调节脂代谢可以改善DPN。中药单体或复方在治疗DPN和调节血脂异常方面疗效确切。本文对脂代谢异常与DPN之间的病理机制进行综述,并归纳了近5年来中药对其机制干预的相关研究进展,以期为DPN的治疗新途径和靶点发掘提供依据。
血脂是血浆中的甘油三酯(triglyceride,TG)、胆固醇(total cholesterol,TC)和类脂等的总称。与临床密切相关的血脂主要是TG、TC、游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)和磷脂等。临床研究证实,TG、TC或低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)升高是DPN发生的独立风险因素,并会加剧DPN的进展。Wang等[1]通过192例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的临床研究证实脂代谢紊乱(TG、TC、LDL-C)患者发生DPN风险更高。一项前瞻性队列研究对1533例T2DM患者随访13年,结果显示血脂异常与DPN发病风险显著相关[2]。Liu等[3]使用Meta分析纳入10项研究证明TG与DPN相关,12项研究表明,TC与DPN相关。欧洲糖尿病前瞻性并发症(European Diabetes Prospective Complications,EURODIAB)研究对T2DM患者进行为期52周的随访研究发现,TG与DPN进展相关[4]。
DPN发病机制复杂,目前认为与多元醇途径增加、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)和蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)的激活、氧化应激、线粒体功能障碍、晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)的产生、微血管病变与炎症损伤等有关[5]。血脂异常参与DPN潜在机制包括游离脂肪酸导致氧化应激与线粒体功能障碍,脂蛋白修饰后与细胞受体结合产生炎症信号级联反应以及非典型鞘脂等,具体如下。
1.游离脂肪酸:胰岛素通过控制非酯化脂肪酸的转化和分泌直接调节循环脂肪酸水平,因此高水平FFA是胰岛素抵抗的标志物。FFA在周围神经系统中通过β-氧化形成乙酰辅酶A(acetoacetyl CoA),进而参与三羧酸循环。当FFA过多时,乙酰CoA会转化为有毒性的酰基肉碱,导致神经损伤。高FFA同时会抑制脂肪酸去饱和酶活性,减少多不饱和脂肪酸合成,影响正常细胞膜结构并导致膜理化性质改变,具体表现为电传导紊乱,受体表达和信号转导的能力降低。细胞膜改变会增加氧化应激,并通过限制葡萄糖转运体的表达能力,进一步诱发胰岛素抵抗[6]。同时,β-氧化受损还会直接刺激核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)的p65亚单位的表达来激活NF-κB信号,介导广泛的活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生和炎症途径的激活,导致氧化应激、内质网应激、线粒体功能障碍和轴突损伤[7]。应用吡格列酮(一种可减少血浆中FFA水平的PPAR-γ激动剂)可以显著改善链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)诱导DPN大鼠的机械痛与热痛阈值,证实高水平FFA参与DPN发生、发展[8]。
2. 线粒体功能障碍:线粒体是细胞代谢的中心,参与脂肪酸生物合成与氧化。脂代谢紊乱导致的脂肪酸底物过载会促使线粒体增加ROS生成、细胞色素C的释放以及促凋亡途径的激活。研究证实,高浓度FFA代谢产生的酰基肉碱会导致周围神经组织中线粒体功能障碍。FFA过载时产生的棕榈酸饱和酸等会导致线粒体数量减少、代谢速率下降和运输障碍。同时导致线粒体膜超极化,使得氧化磷酸化受损,电子呼吸链过载,减少ATP并增加ROS的合成[9]。AMP激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)和PPAR-γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α,PGC-1α)是脂肪酸代谢的关键调节分子,可能参与从脂肪酸到线粒体功能障碍和DPN的过程。研究表明,激活AMPK/PGC-1α轴可保护DPN时周围神经系统线粒体功能,改善DPN。长寿蛋白SIRT是一类NAD+依赖性脱乙酰酶,参与AMPK/PGC-1α轴的调节。在DPN中发现SIRT1和PGC-1α介导的脂质摄取、β-氧化和线粒体功能的障碍。而提高SIRT1的表达可以激活AMPK/PGC-1α通路,改善线粒体功能障碍[10]。STZ诱导DPN小鼠实验证实,AMPK/PGC-1α信号刺激可以逆转热痛阈减退,提高神经转导速度,减少周围神经纤维损伤[11]。db/db小鼠实验证实非诺贝特能激活坐骨神经PPAR-α/AMPK/PCG-1α通路,保护内皮和施万细胞并改善机械痛阈值[12]。
3.氧化脂质:高水平LDL和TG加速DPN进展,其机制与脂质的修饰有关。糖尿病时产生的过量ROS会与脂蛋白,尤其是低密度脂蛋白结合,产生氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoproteins,oxLDLs)。其与特异性受体LOX-1结合后,会加剧ROS产生和氧化应激。高血糖和oxLDLs二者引起的氧化应激是叠加的,高血糖会上调LOX-1表达,使神经元对oxLDLs介导的损害敏感。而oxLDLs与LOX-1结合同时使神经元对高血糖损害易化[13]。此外,oxLDLs还可以激活Toll样受体4(toll like receptors,TLR4)与晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE),促进半胱氨酸天冬氨酸酶3(caspase-3)表达和DNA损伤、激活NF-κB途径介导肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)等促炎介质的分泌,导致神经炎性反应,加重线粒体功能障碍及轴突损伤[14]。动物实验证实,高脂饮食小鼠体内的氧化脂蛋白增加,全身和神经组织的氧化应激上调,并且在血糖异常之前即出现神经转导速度(nerve conduction velocity,NCV)受损和感觉障碍[15]。
4.非典型鞘脂:鞘脂是浆细胞膜的基本结构成分和重要信号分子。鞘脂的生物合成始于棕榈酰辅酶A与丝氨酸棕榈酰转移酶催化的丝氨酸缩合。当底物由丝氨酸变为丙氨酸或甘氨酸时,则会产生非典型脱氧鞘脂(deoxy sphingolipids,DOSL),部分DOSL显示出神经毒性。有研究认为,DOSL是脂质、糖代谢和氧化应激之间的一个交叉点,但其作用机制尚不明确。研究证实,T2DM患者的代谢改变会导致神经毒性的DOSL的形成[16]。病例对照研究发现,相较于正常患者,T2DM患者的DOSL血浆水平较高,DPN患者的血浆鞘脂分析也显示DOSL增加[17]。动物实验表明,降低血浆DOSL可以改善DPN大鼠的机械痛敏和提高NCV[18]。有关DOSL的神经毒性机制,还有待于进一步探索。
研究证实,中药复方可通过促进甘油三酯分解、降低胆固醇和FFA含量以治疗DPN。姜波等[19]对70例DPN患者进行随机对照试验,证实健脾通痹汤(由黄芪、人参、白芍、甘草、独活、防风、羌活、茯苓、半夏、陈皮、黄连、柴胡、泽泻、白术、桂枝、桃仁、当归、乳香、没药、丹参组成)可以降低患者血清TC、TG、LDL-C水平,改善DPN患者周围神经症状和体征,提高神经转导速度,疗效优于甲钴胺。张倩等[20]通过非靶向代谢组学研究中药复方筋脉通(由菟丝子、女贞子、桂枝、元胡、细辛、水蛭等组成)对STZ诱导的DPN大鼠的神经保护作用,结果显示,筋脉通可以显著降低大鼠的血清脂质代谢物水平(包括甘油磷脂类、甘油三酯类以及肉碱类),且相关性分析证实代谢物改变与机械痛阈值呈显著相关。孙磊等[21]研究发现,中药复方降糖饮(由黄芪、西洋参、生地、麦冬、枸杞、山药、酸枣、黄精、石菖蒲、益智仁组成)可以降低STZ诱导DPN大鼠血浆TC、TG、LDL-C和FFA水平,改善的坐骨神经病理损伤与炎症浸润,同时结果显示干预组大鼠脂质分解代谢相关蛋白(PPAR-α、肉碱棕榈酰转移酶CPT-1、固醇调节元件结合蛋白-1c、脂肪酸合成酶FAS以及二酰甘油酰基转移酶DGAT2)的表达改变被逆转,提示降糖饮对DPN的治疗作用可能与促进脂质分解,改善脂代谢紊乱有关。暴鹏等[22]研究证实,温阳固本汤(由仙灵脾、黄芪、半枝莲、丹参、茯苓、熟大黄、白术、制附子、苏叶、熟地、甘草组成)可以降低STZ诱导的DPN大鼠的TG、TC、LDL-C、FFA水平,并改善大鼠的坐骨神经髓鞘结构。
有研究证实,中药复方或单体通过改善线粒体脂质代谢来治疗DPN。AMPK/PGC-1α通路激活可增强脂肪酸氧化酶表达,促进脂肪分解。张亚奇等[23]通过网络药理学和STZ诱导DPN大鼠实验证实糖痹康可以显著改善大鼠NCV,其机制与SIRT3/AMPK/PGC-1α通路被激活有关。张栏译等[24]研究证实,益气活血通络方(由黄芪、当归、生地黄、白芍、桃仁、红花、牛膝、赤芍、鸡血藤、木瓜、苏木、延胡索、炙甘组成)通过激活SIRT1/PGC-1α/TFAM通路改善神经细胞线粒体能量代谢,提高大鼠的NCV。张倩等[25]通过细胞和动物实验证实,槲皮素可以激活AMPK/PGC-1α通路,减少ROS合成、改善线粒体代谢和形态结构变化,抑制氧化应激并改善DPN大鼠的机械痛阈和NCV。Lu等[26]研究表明,龙胆苦苷可显著改善DPN大鼠的痛觉过敏,提高NCV,该机制与激活PPAR-γ/AMPK信号通路调节血脂异常和神经血供有关。一些中药有效成分单体如和厚朴酚、小檗碱等亦被证实可通过调控AMPK/PGC-1α通路,发挥线粒体和神经保护作用,改善DPN[27, 28]。
目前中药通过调节脂代谢异常治疗DPN的研究不断开展,但相关研究还存在诸多不足。首先,绝大多数研究均以TC、TG或LDL-C的血浆总水平作为衡量血脂异常的标志物,但血浆脂质包含一大类复杂分子,单一或几个脂质的总水平可能不足以反映脂代谢紊乱的全貌。其次,多数研究为细胞或动物水平的研究,缺乏大范围的临床证据,而且临床研究受到临床异质性和方法学异质性的影响,无法提供真正高质量的循证医学证据。
大多数研究仅分析中药对血脂代谢物水平的影响,对于具体的作用靶点与通路的研究较为缺乏,不能对中药干预调节脂代谢紊乱具体机制进行深入的探讨。同时,研究所用的中药复方或单体多数同时具有降糖作用,其对DPN的治疗作用是否通过调节脂代谢紊乱单独发挥作用值得探讨。此外,相关研究多数缺乏与中医理论和临床辨证的结合。未来需要开展更多高质量的研究以探索脂代谢紊乱与DPN之间的关联机制,同时运用代谢组学、网络药理学、数据挖掘等方式深入探讨中药复方及单体对糖-脂代谢的整体影响和具体的作用靶点及通路,系统地阐明DPN与脂代谢异常之间病理机制联系,揭示中药干预调节脂代谢紊乱治疗DPN的具体作用机制,探索中药有效成分量效关系及复方组方最优比例等用药规律,为中医药治疗DPN提供新的科学依据。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
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