吴 越 孙 静 周群燕 陈思远 吴屹豪 杜 虎 占 强
炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病,包括克罗恩病(Crohn′s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC),其具有病程长、难治愈、反复复发、易合并有并发症的特点。IBD的传统治疗药物包括5-氨基水杨酸、皮质类固醇激素及免疫抑制剂。近年来,越来越多靶向细胞因子、细胞因子受体及炎症信号通路等的生物制剂及新型口服小分子药物逐渐进入大众视野。由于更长的病程、既往多种药物治疗失败、和更严格的临床终点限制,目前IBD患者整体治疗难度更高,其在接受大多数新型治疗药物1年后的临床缓解率仍为30%～50%[1,2]。肠道累积手术切除率亦没有随着生物制剂时代的来临而减少[3]。因此,在当前背景下,IBD的单一药物治疗可能已经达到疗效上限,而多位点或不同种类药物的联合治疗将成为未来趋势[4,5]。
早期的IBD药物联合治疗主要是一种生物制剂联合一种免疫抑制剂,主要目的在于降低免疫原性、提高药物血药浓度,其有效性和安全性已逐步得到研究和临床实践[6]。但这种传统的联合治疗方式对于合并有并发症及肠外表现的患者而言仍很难兼顾治疗,与此同时,长期的免疫抑制也将带来安全问题及肿瘤风险。近年来,针对难治性IBD、高并发症风险或合并其他难以控制的免疫介导疾病(immune-mediated disease, IMID)的患者,联合使用两种或两种以上生物制剂或联合一种生物制剂和一种小分子药物的联合治疗新模式逐渐得到研究。本文将对IBD药物联合治疗的研究进展及方案选择进行阐述,并进一步探讨药物联合治疗在IBD中面临的挑战。
考虑到目前使用的大多数生物制剂是针对单一靶点的单克隆抗体,单药治疗普遍存在的失效问题有以下几个因素的考量:①多种信号通路参与驱动免疫介导的炎症过程;②多个细胞因子位点的异常与IBD的发生、发展有关;③药物抗体的产生。这些因素也能解释单一药物难以在控制IBD肠道炎症的同时对肠外表现或伴随的其他IMID产生好的疗效[7, 8]。基于以上观点,不同机制药物的联合使用可能会产生互补作用,从而获得更多的疗效优势。在此基础上,当下IBD药物联合治疗的研究重点向两种或两种以上生物制剂的联合使用或联合一种生物制剂和一种小分子药物转变,主要应用于如下两种类型的IBD患者:IBD肠道病变单一药物难以控制且缺乏可行的替代方案的患者、单一生物制剂可控制IBD肠道病变但肠外表现无法控制的患者。
2007年Sands等[9]研究对IBD双重生物制剂联合治疗的安全性、耐受性及治疗效果进行了评估,该研究共纳入79例活动期的CD患者,在英夫利昔单抗治疗期间随机接受那他珠单抗或安慰剂治疗,联合治疗组中达到临床缓解的患者比例更高而不良事件的发生率相当。此后,随着众多具有更高安全性的新型药物逐渐出现,越来越多的联合药物组合得到研究。从整体临床疗效上看,生物制剂或小分子药物联合治疗明显提高了难治性IBD患者的缓解率。一项欧洲多中心回顾性研究显示,联合使用第2种生物制剂或小分子药物的IBD患者中70%疾病活动性得到临床改善,肠外表现或IMID的完全或部分改善率达81%[10]。而另一项英国的回顾性研究也证实,联合治疗组患者的临床和内镜缓解率均较基线水平升高[11]。但在安全性方面,上述两项研究分别有10%的患者发生了机会感染或导致住院的感染,以及23例包括感染的不良事件报告。
1.CD药物联合治疗:Yang等[12]研究报告了生物制剂联合治疗长病程、难治性CD患者的研究结果,43%和50%的患者获得内镜和临床改善。类似的还有一个15例难治性IBD患者的研究队列,包括14例CD和1例UC,在接受联合生物制剂治疗后,73%的患者获得临床改善,而安全性方面,有4例患者发生感染,1例因关节痛而停药[13]。综合考虑适应证、使用频率和有效性,维得利珠单抗联合乌司奴单抗或肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)拮抗剂可能是对CD相对更有效的联合治疗组合[10]。CD易合并有肠外表现,当合并有肠外表现或IMID尤其是活动性脊柱关节炎,或存在CD导致的肠道损伤如狭窄、瘘管时,应首先考虑TNF-α拮抗剂[14]。而维得利珠单抗对肠道炎症的效果好,但对肠外表现的作用有限,且起效较TNF-α拮抗剂慢[15]。因此,当单一药物治疗不理想时,出于同时控制肠道炎症及肠外表现的目的,或作为TNF-α拮抗剂向维得利珠单抗转换治疗过程的过渡,临床上可考虑维得利珠单抗与TNF-α拮抗剂的联用。当既往失应答或对一种或多种TNF-α拮抗剂不耐受时,可选择乌司奴单抗转换治疗,在此基础上联用维得利珠单抗以进一步控制肠道炎症。
2.UC药物联合治疗:药物联合治疗的有效性在UC与CD患者间存在一定差异,另一项Meta分析纳入了总计279例IBD患者的30项研究,结果显示联合治疗的综合临床缓解率达59%,内镜缓解率为34%,而不良事件、感染和恶变的发生率均与抗TNF单药治疗相仿,其中CD患者的临床缓解率与UC患者相当(54% vs 56%),而内镜缓解率更低(34% vs 44%)[16]。维得利珠单抗联合TNF-α拮抗剂或托法替尼在UC中的应用更多[10]。托法替尼(tofacitinib)是第一个用于IBD治疗的口服小分子药物,可抑制Janus激酶(janus kinase, JAK)1和3,从而有效控制UC的肠道炎症,但其长期使用的安全性尚无定论[17]。因此,当用于联合治疗时,或许可作为诱导缓解的手段短期使用,其后使用维得利珠单抗单药维持。
在联合治疗方案的选择上,对于最佳治疗药物组合目前尚无明确的结论。当下生物制剂双重联合治疗主要是TNF-α拮抗剂+维得利珠单抗、乌司奴单抗+维得利珠单抗、TNF-α拮抗剂+乌司奴单抗,其中最常见的是TNF-α拮抗剂+维得利珠单抗,其次是乌司奴单抗+维得利珠单抗[16]。除针对不同的IBD亚型和合并的IMID而选择适配的生物制剂或小分子药物以外,还应关注到以下几点:首先需要优先考虑安全性更高的药物,同时避免既往治疗过程中导致免疫原性的药物。就目前的临床证据而言,在长期安全性和低免疫原性方面,维得利珠单抗和乌司奴单抗似乎是最适合用于联合治疗组合中的生物制剂[18, 19]。其次,需要考虑到联合用药中选择的药物作用机制互补,从而增加作用范围,同时覆盖肠道及肠外病变,避免同一作用机制的药物。
1.TNF-α拮抗剂+维得利珠单抗:TNF-α拮抗剂+维得利珠单抗是目前IBD药物联合治疗中最常见的药物组合,其在UC和CD中均有应用。临床上对于肠道炎症、肠外表现或其他系统病变不能完全控制的患者,可能提示抗TNFα依赖的皮肤或肌肉骨骼病变伴随抗整合素依赖的肠道疾病的发生,进而考虑联用TNF-α拮抗剂和维得利珠单抗。Goessens等[10]回顾性研究中,41例IBD患者联用TNF-α拮抗剂和维得利珠单抗,其中64%的CD患者和73%的UC患者获得内镜应答。Yang等[12]报道接受该联合用药方案的 CD患者的临床和内镜缓解率分别达33%和25%,不良事件发生率为15%。
2. 乌司奴单抗+维得利珠单抗:乌司奴单抗可作用于IL-12/IL-23轴,国内批准用于中至重度CD的治疗,常常作为传统治疗药物治疗失败或TNF-α拮抗剂应答不足、失应答或无法耐受后的转换治疗。同样是在Goessens等[10]研究中,使用该联合方案的85%CD患者获得内镜应答。Yang等[12]针对CD患者的研究中,随访第40周时接受乌司奴单抗+维得利珠单抗治疗的患者中分别有57%和25%获得临床和内镜缓解,且不良事件的发生率仅13%。
3. 其他生物制剂的联合治疗:其他不太常见的生物制剂组合主要是TNF-α拮抗剂+乌司奴单抗或其他生物制剂联合上述3种生物制剂其一。一项针对IBD药物联合治疗的Meta分析中,TNF-α拮抗剂+乌司奴单抗治疗仅占7%[16]。Privitera等[20]报告了4例TNF-α拮抗剂+乌司奴单抗治疗的患者(3例CD,1例银屑病),6个月后其中2例的肠道病变和肠外表现同时获得了临床缓解,1例肠道病变获得临床缓解。值得一提的是,Schmitt等[21]研究发现,黏膜高水平的IL-23似乎与耐受抗TNF-α诱导的细胞凋亡的黏膜T细胞数量增加有关,因此可能导致药效学上对TNF-α拮抗剂的抵抗。基于该研究结果,药物联合治疗中添加抗IL-23药物或许能够通过协同作用机制恢复对TNF-α拮抗剂的反应。
4.生物制剂与小分子药物联合治疗:在接受单药治疗后仍存在活动性肠道病变的UC患者中,联合托法替尼和一种生物制剂(包括维得利珠单抗、英夫利昔单抗和乌司奴单抗)可提高临床和内镜应答率[10, 22]。对于合并肠外表现或IMID的患者,Le Berre等[23]报道了维得利珠单抗联合托法替尼成功治疗1例难治性UC伴脊柱关节炎患者的实例,接受联合治疗3个月后,该患者的消化道及关节炎症状均得到缓解。托法替尼在CD患者的药物联合治疗中也有所应用。Lee等[24]回顾了19例存在活动性肠道病变或坏疽性脓皮病的难治性CD患者数据,托法替尼联合一种生物制剂的联合方案是有效的,临床应答率和内镜改善率分别达80.0%和54.5%,且并没有观察到新的安全性问题。然而有研究发现,托法替尼会增加带状疱疹的风险,尤其是对于既往抗TNF治疗失败的患者而言,考虑到药物联合治疗的患者往往经历一种或多种生物制剂治疗失败,联合用药时托法替尼的选择仍然需要慎重[25]。迄今为止,托法替尼应用于联合治疗尚处于早期阶段,后续仍需要大型的临床研究并进行长期疗效和安全性的探讨。除托法替尼以外,其他JAK抑制剂如乌帕替尼、菲戈替尼等在IBD治疗中的作用亦逐渐得到研究,未来在安全性得到证实后,或许可以使用机制类似但安全性更高的小分子药物替代托法替尼在联合治疗中发挥作用[26,27]。
5.发展中的药物联合治疗:药物联合治疗增加了难治性及合并肠外表现IBD患者的治疗疗效,但仍有部分患者在当前联合治疗的基础上仍存在临床应答不佳。目前众多药物联合治疗的研究及新型药物的开发正在进行,预期新的药物联合治疗方案带来更高的疗效。其中,VEGA试验是一项评估古塞奇尤单抗(抗IL-23)联合戈里木单抗(抗TNF)治疗既往传统治疗应答不充分或无应答的中至重度活动性UC患者的疗效的Ⅱ期临床试验[28]。该研究的初步结果显示,在12周时,与单药治疗比较,联合治疗组获得了更高的临床应答率,在综合内镜改善和病理缓解率上也可达单药治疗的两倍。此外,目前还有众多新型药物联合治疗的临床研究正在进行,一项临床试验(NCT03269695)将抗体F8和IL-10融合(F8-IL-10)组成的全人源融合蛋白PF-06687234作为英夫利昔单抗的附加治疗。另一项临床试验(NCT03123120)将抗TNF联合一种阻断白细胞介素-36受体(IL-36R)的单克隆抗体BI 655130,用于治疗中、重度UC患者。
IBD药物联合治疗的策略除了药物种类的选择外,用药剂量的调整、长期用药的获益与风险等问题仍需谨慎权衡。
制订联合治疗方案时,考虑到药物间的相互作用,是否需要调整一种或几种药物的剂量仍是值得思考的问题。现有的研究中往往是在原有的生物制剂单药治疗基础上加用一种新的生物制剂或小分子药物,二者均依据标准剂量用药。由于缺少前瞻性、随机对照研究,不同剂量的药物联合治疗方案与足剂量单药治疗、不同剂量的药物联合治疗方案之间的疗效及安全性比较仍未得到充分探究。Buer等[29]前瞻性研究中,患者在标准剂量抗TNF-α药物治疗的基础上联用固定剂量(300mg)的维得利珠单抗,在第0、2、6、10、14周及此后的每4周接受用药,1年后则根据临床评估情况决定是否改用维得利珠单抗单药维持治疗。对托法替尼联合一种生物制剂疗效的回顾性研究显示,在接受相同剂量的托法替尼诱导治疗后,不同的维持剂量并没有带来显著的临床与内镜缓解差异,但考虑到背景生物制剂的不同,用药剂量对疗效的影响仍有待于进一步研究[22]。除此以外,对于老年患者、儿童等特殊群体,需要更为密切的监测并随时调整,以最大程度上减少不良事件的发生。
药物联合治疗的另一挑战在于尚不明确的长期结局,其是否能作为长时间维持缓解的手段需要长期随访的验证。目前为止,药物联合治疗的安全性在短期研究中得到评估,其严重不良反应发生率为2.1%～13.1%,但长期的联合治疗是否会增加患者不良反应的发生率与肿瘤风险尚不得而知[16]。来自风湿病学领域的研究结果表明,多种靶向药物的联合使用可能会带来更多的安全性问题,尤其是对于治疗最初几个月和接受几种药物全剂量治疗的患者而言,联合至少两种生物制剂的治疗方案会增加严重不良事件的发生风险[30]。因此,在IBD药物联合治疗得到长期研究数据的支持前,从安全性和经济性的角度来看,联合使用两种生物制剂或生物制剂和低分子药物诱导缓解后转换单药维持治疗似乎是更好的选择。
在单药治疗到达疗效上限的当下,联合治疗在IBD中有着很好的应用前景,但仍面临许多挑战。我们应当在探索新的靶向通路的同时寻找新的药物联合方案,进一步弥补目前联合治疗存在的不足。其次,我们仍需要大量随机对照试验及长期随访研究,充分权衡联合治疗的长期风险与获益,以寻求最佳的药物组合、剂量、用药时机与维持时间。从经济方面看,治疗方案的选择也需要关注成本效益及复杂性,以减轻患者及社会负担。最后,考虑到IBD患者具有复杂的病程,个体之间疾病的复杂性和对治疗的应答均具有显著的异质性,基于精准治疗的目标,未来的研究也应当更多地基于基因组学、蛋白组学、代谢组学、免疫分析和微生物群等多组学研究,早期识别需要联合治疗的高危人群,并指导治疗方案的选择,从而增加该类患者达到更高临床治疗目标的可能性。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
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