田志华,姜天童,王少丽,陈丁铭,罗 楠,李 萌,丁 媛,刘 震△
(1.中国中医科学院广安门医院,北京 100053;2.北京中医药大学,北京 100029)
胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)指胃内容物反流入食管、口腔、喉部和肺引起不适症状和/或并发症的一种疾病,根据临床表现可分为食管综合征和食管外综合征,食管综合征包含烧心、反流、胸痛、上腹烧灼感、上腹痛等,食管外综合征包含反流性咽喉炎、反流相关性咳嗽等症状。GERD可分为非糜烂性反流病、反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)、巴雷特食管三类[1]。GERD患病率在全球范围内逐渐提高,里昂共识[2]指出,GERD全球发病率约为8%～33%,我国社区人群患病率7.69%[3]。GERD是由多种因素引起的疾病,发病机制复杂,与食管下括约肌(low esophageal sphincter, LES)抗反流屏障结构功能障碍、食管对胃反流物的廓清功能异常、内脏高敏感、精神心理因素等相关。临床所见患者多症状多样、反复发作、复发率高,对其生活质量产生了较大的影响,现代医学多采用抑酸、促胃肠动力、保护胃黏膜、抗焦虑抑郁、抗反流手术等治疗方法[4],但难治性反流性食管炎、质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)耐药、PPI不良反应、食管外症状等仍是临床亟需解决的重点问题。近年来越来越多的研究显示,“脑-肠轴”(brain-gut axis, BGA)发挥双向调节中枢神经系统与胃肠道系统的重要作用,与GERD发病密切相关。基于现有研究,本文从BGA角度,探讨GERD病机和治疗,以期为GERD临床治疗提供思路。
BGA联系中枢神经系统(central nervous system, CNS)与胃肠道系统。CNS、肠神经系统(enteric nervous system, ENS)、自主神经系统对胃肠道起到共同支配作用,神经内分泌、免疫、代谢通路是BGA发挥双向调节作用的途径。当中枢神经系统受到情感、思维等内源或外源性的信息刺激时,通过传出神经释放神经递质,可影响胃肠道的功能,出现感觉异常(如腹胀、恶心、烧心等)和功能异常(如嗳气、反流、呕吐、便秘、腹泻等);胃肠道的病变及功能失调等刺激亦会通过肠神经系统反馈至中枢神经并对其产生影响[5]。机体通过BGA对胃肠功能进行双向调节被称为脑肠互动。脑肠互动主要是通过脑肠肽(brain-gut peptide, BGP)实现的,BGP是广泛存在于CNS、ENS及胃肠道的一种小分子多肽,具有传导神经递质及调节胃肠激素的双重作用,是BGA作用的物质基础和重要作用靶点。
基于中医理论,“胃不和则卧不安”被认为是BGA的最早记载,“脾胃者,仓廪之官,五味出焉;大肠者,传导之官,变化出焉;小肠者,受盛之官,化物出焉”,“肠”指消化系统,包含中医学中脾、胃、大小肠多个脏腑,共同参与饮食水谷和水液的消化,精微物质的吸收、输布、气化,以及代谢废物的转输过程。中医学对BGA的认识可从生理与病理角度进行阐释[6]。
2.1 生理上密切联系
生理上对脑肠的认识可从经络相通、生成充养、神明共统三方面理解。《灵枢·经脉》记载,足阳明胃经、足厥阴肝经、手阳明大肠经、手太阳小肠经均通过经络系统与头相通。《灵枢·五癃津液别》中有云“五谷之津液,和合而为膏者,内渗入于骨空,补益脑髓,而下流于阴股”,提示脑髓需脾胃肠所化生的精微物质供养。“脑者人身之大主,又曰元神之府”“心藏神,肺藏魄,肝藏魂,脾藏意,肾藏志”,《灵枢·平人绝谷》也说“神者,水谷之精气也”,“神”的存在以“水谷”为物质基础,“水谷”运化正常以“神”的调控为前提,二者相互为用。综上,人的精神、意识、思维活动及情志以五脏精气为物质基础,五脏精气由后天之本所化生的精微物质滋养、填充,精微物质通过经络系统输布充养脑髓,为神机发挥功用提供了坚实的物质基础。
2.2 病理上相互影响
病理上脑肠之间可相互影响,出现脑病及肠、肠病及脑的情况。《素问·厥论篇》言“阳明之厥……妄见而妄言”,《伤寒论》中记载阳明胃肠疾病可致神明改变,如“发汗吐下后,虚烦不得眠……栀子豉汤主之”,指出胃肠失司、病及于脑可致烦不得眠。脑病及肠可见于中风后便秘,中风病位在脑,便秘是其常见并发症,提示脑神失常,神明失司,可致气机逆乱,腑气不通或脏腑气虚,无力推动,发为便秘。
3.1 BGP分泌异常
BGP是BGA发挥双向调节作用的物质基础。根据BGP对LES的不同作用,可分为提高LES压力的BGP,如胃动素(motilin, MTL)、胃泌素(gastrin, GAS)、P物质(substance P, SP)等;降低LES压力的BGP,如胆囊收缩素(cholecystokinin, CCK)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)等。VIP、CCK分泌增多,MTL、GAS、SP表达减少,可导致LES松弛产生GERD[7]。
3.2 肠道微生态异常
肠道微生态通过BGA与大脑进行联系,随着16S rRNA测序技术和宏基因组学研究的应用与发展,科研人员发现肠道微生态与GERD的发生、发展密切相关。GERD患者食管微生物种类相对于正常食管存在一定程度的差异,在不良诱因下,食管微生物群从革兰阳性菌为主转变为革兰阴性菌比例不断上升,激活核因子(nuclear factor, NF)-κB信号通路,促进促炎细胞因子的表达,触发一氧化氮激活,导致炎症反应并使LES松弛,促使GERD发生[8]。GERD三种类型之间的食道菌群组成存在差异,且失调程度与疾病严重程度正相关。RE患者中发生小肠细菌过度生长的比例高于健康人,小肠细菌过度生长引发的慢性炎性反应和免疫反应可能导致食管平滑肌的反应性降低,提示GERD可能与小肠细菌过度生长有关[9]。
3.3 5-羟色胺调节异常
作为BGA中的重要神经递质之一,5-羟色胺(5-hydoxytryptamine, 5-HT)可对内脏高敏性、胃肠动力、炎症反应起到调控作用。GERD患者的5-HT信号通路过度激活,可引起食管动力异常、炎症反应及高敏状态[10]。GERD动物实验表明食管中5-HT含量明显升高,5-HT受体表达降低,而旋覆代赭汤[11]、普鲁卡比利[12]等药物或可作用于5-HT受体,引起LES收缩,改善反流症状,提示5-HT参与GERD发病。
3.4 下丘脑-垂体-肾上腺轴调节功能异常
下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitaryadrenal axis, HPA)轴在调节情绪、对应激反应进行应答、维持内环境稳态等方面具有重要作用。当胃肠道受到压力、应激以及情志刺激时,HPA轴激活,下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素[13],作用于垂体释放促肾上腺皮质激素,引起肾上腺合成并释放皮质醇和皮质酮等激素[14],上述激素作用于肠神经或直接作用于胃肠道效应细胞,可导致胃排空延迟和食管括约肌短暂性松弛等多种胃肠功能障碍,并导致促炎反应的发生,改变肠动力和增强疼痛敏感性[15],从而诱导GERD的发生。
3.5 炎性细胞因子异常
食管黏膜损伤是GERD的病理机制之一,机体免疫炎性反应在其中发挥重要作用。GERD患者中革兰阴性菌比例增高,其细菌胞壁成分脂多糖增加,激活Toll样受体(toll-like receptors, TLR)4,通过TLR4/NF-κB信号通路,促进炎性因子产生,导致白介素(interleukin, IL)-18、肿瘤坏死因子-α、环氧合酶-2表达升高,引起强烈的炎性反应[8]。另外IL-1β参与GERD发生,机制或为影响胃酸分泌[16]。
GERD根据症状可归属于中医“食管瘅”“吐酸”“胃痞”“梅核气”等范畴,病位在食管和胃,与肝(胆)、脾、肺关系密切。基于BGA,GERD与胃失和降、肝失疏泄、脾失健运[17]、肺失宣降[18]相关。
4.1 胃失和降,胃气上逆
中医学认为BGA中肠包含脾、胃等多个具有消化吸收功能的脏腑。BGA通过BGP调控LES的压力引起LES松弛、食管局部免疫炎症反应引起黏膜损伤等均参与反流的发生;与中医学认为各种病因导致胃失和降、胃气上逆,引起反流症状具有相通之处。
食管上连咽,下接胃,《难经集注》称之为胃之系[19],为胃气所主,胃为六腑之一,以通为用,以降为顺,《冯氏锦囊秘录》曰“吐酸而呕者,热气逆于胃也”[20],清代医家冯兆张认为胃气上逆是吐酸病的根本病机。GERD的病因复杂,与情志不遂、肝气郁结、饮食失节、脾胃虚弱等相关,上述病因可相兼为病,导致气机升降失序,脾胃升清降浊、肝肺“左升右降”功能失常,出现胃失和降、肝(胆)失疏泄、脾失健运、肺失宣肃。疾病初期,气郁为先,郁久化热,或化生痰饮、食积、瘀血等病理产物,阻滞于中焦脾胃,脾胃气机失调,胃气不降,上犯食管,可见GERD反酸、吞酸等症状。
4.2 肝(胆)郁化热,横逆犯胃
中医学对BGA中脑的认识包含调节情志、调节胃肠等功能,与肝主疏泄相关。BGA可调节5-HT系统、HPA轴,对胃肠道感觉及运动、情绪、应激反应产生作用;与中医学认为肝主疏泄,情志失调,疏泄失常,致肝(胆)郁化热,横逆犯胃引起GERD具有相通之处。
《素问·五常政大论篇》曰“土疏泄,苍气达”,即土得木而达。肝主疏泄是脾胃正常消化吸收的重要条件,《血证论》云“木之性主于疏泄。食气入胃,全赖肝木之气以疏泄之,而水谷乃化。设肝之清阳不升,则不能疏泄水谷,渗泻中满之证,在所难免”[21],《医学见能》曰“胆者,肝之腑,属木,主升清降浊,疏利中土”[22],肝通过调畅脾胃气机、促进胆汁分泌实现促进消化吸收的功能。另外,肝主疏泄可调节人的精神情志活动,肝主疏泄失常与情志失常往往互为因果。《四明心法》曰“凡为吞酸尽属肝木,曲直作酸也”[23],情志不遂、肝气郁结是GERD的主要病因之一,忧思恼怒、情志失调可致肝气不舒,胆汁排泄不畅,肝(胆)郁化热,横逆犯胃,胃失和降,气逆于上,故见反酸、烧心等典型症状。
4.3 脾失健运,胃失和降
中医学中脾主运化的功能可归属于BGA中肠的范畴,“脾藏意”“脾在志为思”等调节情志的功能可归属于BGA中脑的范畴。脾失健运、胃失和降亦是GERD发生的重要原因。
《临证医案指南》云“纳食主胃,运化主脾,脾宜升则健,胃宜降则和”[24],脾胃同居中焦、互为表里,若升降相因,则脾气健运,胃纳正常,如《寓意草》所说“水谷之清气上升于肺而灌输百脉,水谷之浊气下达于大小肠,从便溺而消”[25]。《素问·举痛论篇》曰“思则气结”,脾在志为思,思虑过度,气机郁结,损伤脾胃。《内科摘要》曰“脾胃亏损吞酸嗳腐”[26],《景岳全书》曰“脾胃气虚及中年渐弱,而饮食减少,时见吞酸、吐酸者”[27],均提出脾胃虚弱与GERD密切相关。若脾胃虚弱,脾失健运,则如《四圣心源》云“脾土既陷,胃土必逆”[28],清阳不升,不得荣养头面,可见头晕目眩;胃气反逆,可见反酸、嗳气、呃逆、恶心、呕吐等表现。
4.4 肺失宣降,气郁痰阻
整体观念是中医学的一大基本特点,《灵枢·营气》言“谷入于胃,乃传之肺,流溢于中,布散于外”,提示肺胃相关。《素问·灵兰秘典论篇》曰“肺者,相傅之官,治节出焉”,是对肺脏生理功能的高度概括,从整体调节功能上看,肺胃相关和肺主治节与BGA具有相通性。
肺主治节,调畅气机;肺胃经络相通、位置相近。《医部全录·呃门》云“阳明所受谷气,欲从肺而达表,肺气逆还于胃,气并相逆,复出于胃,哕”[29],提示肺宣发肃降失常影响胃气和降。肺与大肠相表里,大肠的传导功能有赖于肺气的清肃下降,故理大肠必调肺气,肺气清肃下降,大肠之气随之而降,亦有利于胃气下降。朱丹溪云“吞酸者,湿热布积于肝,而出于肺胃之间”,肺胃皆以顺降为常,肺气上逆影响胃气和降,水湿痰饮停聚于胃中,气郁湿阻,胃气上逆,致反酸频作。“脾为生痰之源,肺为贮痰之器”,肺通调水道,脾运化水谷水液,二者功能失常,则聚湿生痰,阻滞气机,阻滞上焦,可见咳嗽;阻于咽部,可见咽中如有炙脔。食管外症状如反流性咳嗽、咽炎,与肺失宣降,气郁痰阻相关。
5.1 和胃降逆
GERD的中医病机与胃失和降、肝(胆)郁化热、脾失健运、肺失宣降相关,其中胃失和降、胃气上逆为基本病机,贯穿疾病始终。徐景藩教授辛开苦降、寒温并用以和胃降逆,喜用陈皮、法半夏、黄连、枳壳、枳实、刀豆壳、厚朴、代赭石等品[30]。陈皮、半夏为二陈汤主药,降胃气、化痰饮;黄连、半夏相配,取辛开苦降之意;枳壳、枳实、刀豆壳、厚朴、代赭石等品亦可降胃气、除痞满。诸药合用,共奏和胃降逆之功。
5.2 疏肝理气,和胃降逆
肝气郁滞是GERD发病的始动因素,肝为刚木,易郁易滞,郁而不散,久必化热,治当疏泄并举。国医大师徐景藩教授以解郁合欢汤理气疏肝;郁久化热者,配用左金丸[30]。张声生教授对于平素情绪不稳定,因情受病、因病困情的患者,多选用柴胡疏肝散、左金丸、丹栀逍遥散等方剂疏肝解郁、和降胃气[31]。国医大师李佃贵教授常用疏肝、凉肝之法,选用香附、佛手、紫苏梗、木香等以疏肝理气,选用对药黄连、吴茱萸以凉肝、泻火[32]。
5.3 健脾益气,和胃降逆
李东垣治疗脾胃病倡导“升清阳,降浊阴”,擅调脾胃气机升降;中焦气机升降有序,脾胃功能方可正常。GERD患者伴胃脘胀满、大便溏泻,为清阳不升、气逆向下所致,李佃贵教授常用升脾阳、运脾气之法,常以黄芪、党参等升发清阳,选白术、山药、茯苓等健运脾气[32]。劳绍贤教授认为GERD与脾虚湿热关系密切,提出“祛湿以理脾,清热以防变”理论[33],主张辛开苦降为法,自拟清浊安中汤治疗脾虚湿热型GERD[34]。
5.4 宣降肺气,和胃降逆
肺主宣肃,肺胃相关,亦与GERD发病相关。食管外症状常见反流性咳嗽、咽炎等,徐景藩教授临床以肃降肺气治之,常配伍紫苏子、枇杷叶、桑白皮降肺气,牛蒡子清肺热,木蝴蝶利咽喉,可宣降肺气,和胃降逆[30]。李佃贵教授常用宣肺、肃肺之法,对于GERD伴恶风畏寒、鼻塞等症状,选用桑叶、桔梗等清宣肺气之品;对于GERD伴咳嗽、咽痛等症,选用枇杷叶、紫苏子、苦杏仁等肃降肺气之品[32]。
基于BGA论治GERD的中医方法在临床研究中已有论证。健脾疏肝汤可降低5-HT、CCK水平,升高血清SP、MTL、GAS含量,提示健脾疏肝汤能减轻患者负性状态,提高患者胃肠动力水平,促使食管蠕动,从而抑制胃酸反流[5]。左金丸能调节患者BGP水平,提示其治疗肝胃郁热型非糜烂性反流病可能是通过BGA发挥疗效[35]。
“脑-肠轴”是脑与胃肠系统联系的通路,通过调控BGP、肠道微生物、5-HT 系统、HPA 轴、炎性细胞因子参与GERD发病。GERD的基本病机为胃失和降、胃气上逆,与肝(胆)郁化热、脾失健运、肺失宣肃关系密切,二者具有相通之处。本研究基于“脑-肠轴”理论,提出治疗GERD以和胃降逆为基础,并调畅肝、脾、肺气机,全面恢复脑肠功能,可为GERD治疗提供参考。
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