陈 璐,焦琮舒,赵欣佳,范林鹃,廖莹莹,杜元灏,3△
1.天津中医药大学第一附属医院 国家中医针灸临床医学研究中心,天津 300381;2.广西中医药大学,广西 南宁 530222; 3.陕西中医药大学,陕西 咸阳 712046
勃起功能障碍(Ereatie dystunction,ED)又称阳痿,指成年男性性交时,难以产生或维持满意的性交所需要的阴茎勃起,如性交时阴茎痿软不能勃起或勃起不充分或历时短暂,以致不能达到令人满意的性生活,病程一般在3个月以上[1]。正常阴茎勃起是一种神经血管现象,受心理因素控制及内分泌、血管、神经系统的相互协调作用,因此其中任何因素存在异常都会影响正常的勃起过程。中医学认为本病的发生多因房事不节,手淫过度;或过于劳累、疲惫;异常兴奋、激动;高度紧张,惊恐伤肾;命门火衰、宗筋不振;或嗜食肥甘、湿热下注和宗筋弛缓而致。本病与肾、肝、心和脾的功能失调密切相关,以益肾壮阳为基本治疗原则。从ED的诊疗指南[2]中可知,口服磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂被认为是ED治疗的首选方式,但对于口服药物无效病例或有服用禁忌症的患者,可改用负压式勃起辅助器、海绵体注射和外科手术予以治疗,然而这些治疗方法具有高度侵入性且疗效并不稳定,症状容易复发,临床应用存在较大的局限性。目前证据[3]表明,针灸治疗ED总有效率为91.5%～93.9%,且疗效显著,可改善勃起能力和勃起质量,提高ED患者及配偶对性生活的满意度。相关研究[4]显示,关元穴是目前针灸治疗勃起功能障碍应用频次最高的穴位之一,关元穴取穴方便、操作简便,且不涉及患者私密部位,具有广泛而深远的临床实用价值。为更深入了解针灸关元穴在勃起功能障碍治疗中的潜在作用机制,本研究从神经调控、血液循环及激素水平3个方面来进行探讨。
1.1 关元穴的解剖学层次及神经支配
关元穴位于下腹部前正中线上,肚脐下3寸,是任脉、足太阴脾经、足少阴肾经和足厥阴肝经的交会穴。有研究[5]统计,在泌尿生殖系统疾病中, 所在病位或所治疗器官与临床94%的高频应用穴位都处于相同或相近的神经节段区,针刺取穴与调节靶器官处于相同或相近的神经节段支配,才能尽显针灸疗效。从神经支配角度而言,副交感神经纤维从S2～4传出经盆神经支配阴茎,交感神经传出纤维从T12～L3经腹神经丛支配阴茎,传入纤维也到达T12～L3,进入脊髓后角。关元穴所属躯体神经支配来源于胸髓第12节段,与支配阴茎的交感神经在脊髓环节具有高度重合性[6]。因此,同节段水平的体表刺激可引发节段性躯体-交感反射,并作用于内脏发挥其固有的调控作用[7]。关元穴由浅入深分布着皮肤、皮下组织、腹白线、腹横筋膜及壁腹膜。浅层主要有胸十二神经前皮支和腹壁浅动、静脉的分支或属支,深层有十二胸神经前支的分支。有研究[8]发现,针刺关元穴后,穴区局部感觉神经传入兴奋性增强,并沿着T12～L3传入脊髓,然后跨突触依次向上传至脑干及下丘脑,下丘脑是神经内分泌的调节中枢[9],在此将针刺信号转换成内分泌信号,同时躯体和感觉信号最终都到达大脑皮层进行整合,随后再由骶髓中枢协调释放神经递质,经外周神经传到阴茎,发挥其特有功能。由此可知阴茎勃起功能障碍受中枢和外周机制共同调节,且神经节段效应和整体性效应是穴位发挥特异性调节功能的重要基础。
1.2 关元穴的组织学层次及激活转导
针灸效应的产生依赖皮肤及皮下复杂的组织结构和功能。经穴皮下有表皮、真皮和其他附属组织,穴位是由丰富的血管、淋巴管、神经及肌肉组合而成的动态复合结构[10]。穴位可以接受多种形式的刺激,如针具的机械刺激、艾灸的温热刺激、电针的电流刺激及激光的辐射刺激,并诱导穴区局部高密度的神经纤维、丰富的血管及淋巴管、各种免疫细胞的激活并转导相关化学物质,这一复杂过程是穴位产生特异性效应的生物学基础[11]。姜楠等[12]研究发现艾灸大鼠“关元”穴后,小肠组织中的肥大细胞(MC)激活并脱颗粒,检测到大量的类胰蛋白酶释放,同时,在MC周围还发现了降钙素基因相关肽(CGRP)和神经肽Y阳性神经纤维的分布。已知MC成簇地沿着神经末梢、小血管或小神经束分布,以前就有学者提出神经末梢与MC之间存在“突触样连接”[13],为MC与神经纤维之间的信息传递提供了结构基础,同时MC主要集中在穴位上且分布密度远高于周围假穴位区,功能较为活跃。一方面,当针刺作用于MC而非神经末梢时,MC可以释放生物活性物质,这些物质通过“突触样连接”又可作用于神经末梢,使血管和神经末梢发生相应的变化。例如,针刺关元穴后可检测到Cx43表达增强,Cx43是介导化学信号及电信号的重要信使,推测可能与激活MC与神经末梢间的连接通道有关,MC通过其分泌的细胞因子刺激分布于含有神经肽类物质表面的蛋白酶激活受体,促进P物质等神经肽类物质的释放,从而激活多种受体通道,促使Ca2+、cAMP或其他小分子物质快速传递至相应脏器[14]。
另一方面,经穴组织学结构研究[15]发现,大多数穴位都存在丰富而多样的游离神经末梢、神经束和神经丛,这些感受装置与刺激穴位产生的功能有密不可分的联系。针刺穴位可迅速兴奋神经感受器,触发启动神经调节,激活细胞功能,释放各种相关化学物质,产生穴位敏化效应[16]。当针刺作用于神经感受装置而非MC时,可以刺激神经末梢释放神经递质,并作用于邻近的MC,使其脱颗粒释放组胺、白三烯等生物活性物质,启动神经免疫调节过程。穆祥等[17]用组织化学方法观察到,穴位微血管丰富,相互连成网状,且穴区血管分布具有一定规律性。穴位周围的血管袢分布及毛细血管球的数量同非穴区相比有明显差异。利用3D组织透明技术发现,小鼠关元穴毛细血管分支和交感神经血管网比周围的非穴位明显密集,手针或电针刺激关元穴后血流量增加,但没有增加周围非穴位的血流量[18]。穴位局部的血管网络作为针灸效应的启动环节,针灸刺激可直接作用于微血管内皮细胞、平滑肌细胞,激活TRPV通道,释放通路信号分子(NO、PGI2及cAMP等),调控血管舒缩,感受并响应局部的环境变化。刺激穴区下血管壁也是调节交感神经功能的外周刺激极佳部位,进而影响相关节段性交感神经支配的内脏。
穴区复杂的解剖学层次及组织学层次构成了复合网络结构,脉管系统、神经系统及免疫系统之间相互联系、相互作用,这是腧穴发挥特异性的生物学基础。各种形式的刺激均可引起穴周局部微环境的特异性反应,如细胞功能的激活、化学物质的释放和传入神经的兴奋等,其相互作用可通过直接或间接作用于传入神经表面相应的受体,触发并依次放大生物化学信号,产生整体调节作用。
阴茎接受自主神经和躯体神经的双重支配。动物试验[19]已证实刺激阴茎海绵体神经和盆神经丛中的副交感神经时可以诱发阴茎勃起,这说明副交感神经是参与阴茎勃起的主要神经纤维。已知副交感神经节后纤维分布于阴茎血管平滑肌、海绵体平滑肌和海绵窦小梁平滑肌中;交感神经节后纤维与副交感神经纤维伴行,具有使血管收缩、促使阴茎疲软的作用。其次,阴部神经起源于骶髓段S2～4,属于躯体神经系统,含有运动、感觉及节后交感神经纤维,在阴部管内分支为阴茎背神经、会阴神经及肛神经,阴茎背神经传递阴茎头和阴茎皮肤感觉,支配阴茎血管平滑肌。调控阴茎的高级中枢位于大脑边缘系统,边缘系统是围绕脑干的嗅脑的一部分,包括嗅区、杏仁核、海马回及扣带回。这些神经核又都与丘脑、下丘脑及皮质上组织的许多区域明显有相互联系。刺激上述区域可使阴茎勃起。当大脑皮质接受性刺激后,输出冲动就会传到脊髓[20-21]。由此可证明阴茎的神经支配既受脊髓亦受大脑的控制,人体中存在着两个影响阴茎勃起的中枢。针刺信号可沿着神经节段支配传入,提高脊髓勃起中枢兴奋性,改善勃起状态。研究表明,针刺关元穴也可以获得向会阴和下腹放射的感觉,从而达到治疗泌尿生殖系统疾病的效果[22]。通过对穴位的推断,发现源自腹部T12～L3节段的神经支配对泌尿生殖系统疾病有治疗作用,针刺与阴茎相同神经节段支配穴区,可直接兴奋阴茎神经,调整阴部神经-脊神经节段反射弧,同时一部分上行的神经还将痛觉、温觉传至大脑皮层感知和分析,接着大脑皮层将冲动传至下丘脑,从下丘脑前部传来的冲动投射到脊髓神经的骶段中枢,从丘脑后部来的冲动通过中脑被盖投射到脊髓胸腰段中枢,副交感神经纤维从S2～4离开脊髓前根经盆神经支配阴茎,交感神经纤维从T12～L3经腹神经丛支配阴茎[23]。不过下丘脑并非只通过刺激骶髓来影响勃起,其神经核的神经元含有肽神经递质,包括催产素和加压素等,这些递质也可能与勃起有关[24]。
此外,有证据表明超过50%的ED患者伴有与ED患者的严重程度相关的焦虑、抑郁[25]。已知受生理或心理压力刺激后,下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的激活和级联效应启动,进而引起交感神经系统的各种生理反应(如抑郁、焦虑)。因此,HPA轴功能紊乱可加重ED患者的病情。LE等[26]报道针刺关元穴可显著降低大鼠皮质醇诱导的焦虑和抑郁行为,增加下丘脑中神经肽Y的表达。许多体内研究表明,神经肽Y对男性性行为的中枢控制至关重要,并参与针灸后的疼痛缓解机制[27]。这一发现提示针灸可以通过调节HPA轴来缓解患者的焦虑和抑郁,从而有效改善ED。
阴茎背动脉、阴茎深动脉供应来自于阴部内动脉-髂内动脉的末端分支。背、深动脉系统之间有着众多的吻合支沟通,发出细小的分支进入海绵窦[28]。阴茎静脉伴随阴茎动脉环绕在阴茎海绵体-白膜表面,阴茎瓣膜系统是维持正常勃起的主要解剖结构,其最重要的作用是在阴茎正常勃起时关闭静脉流出通道[29]。针刺关元穴后对盆丛神经有调节作用,而盆丛交感神经是阴茎海绵丛的主要组成部分,能调节阴茎的勃起,而盆丛副交感神经是形成阴茎勃起的主要神经。在副交感神经(骶部的勃起中枢、盆丛神经)的影响下,动脉内腔增大,阴茎瓣膜系统主动地关闭静脉通道,从而使阴茎勃起胀大。研究发现,针刺的机械刺激促使胶原纤维缠绕并引起平滑肌收缩,激活MC释放ATP后打开钙离子通道[30],同时由下丘脑或骶髓低级中枢发出的神经冲动传至阴茎海绵体,激活胆碱能副交感神经。通过肾上腺素能神经末梢M受体的刺激,抑制去甲肾上腺素的释放,胆碱能副交感神经合成并释放乙酰胆碱(Ach)和前列腺素E1(PGE1),作用于血管内皮细胞一氧化氮合酶(NOS),催化生成一氧化氮(NO)。其次,非肾上腺素能非胆碱能副交感神经(NANCPN)也可合成释放NO,NO不仅是脑动脉中主要的神经源性血管扩张剂,在其他血管区域中对肾上腺素能血管收缩也具有反调节作用[31]。NO和PEG1均可作用于阴茎海绵体平滑肌细胞内,增加第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)的活性,促使鸟苷酸环化酶(GC)释放增多,cGMP、GC的释放降低细胞内Ca2+浓度,使血管与海绵体平滑肌均处于舒张状态[32]。NO-cGMP是阴茎勃起非常重要的一个分子生物学通路,但并不是唯一的通路,除NO外,血管活性肠肽、CGRP、PGE2及cAMP等物质也可参与平滑肌舒张,平滑肌细胞舒张后,海绵体血管窦扩张,动脉血流量增加,阴茎海绵体充血胀大,阴茎勃起[33-34]。此外,刘浩等[35]认为盆底肌收缩不仅可以增强勃起的硬度,且对勃起的阴茎有固定作用,以便性交能够顺利进行,于是对ED患者进行腹针联合盆底肌电生物反馈疗法,发现总有效率及性交满意度均高于单一疗法,联合疗法对修复盆底肌肌力、重建盆底功能和改善ED患者性功能疗效显著。这说明盆底肌(坐骨海绵体肌、球海绵体肌)的收缩有利于维持勃起的持续时间[36]。由此可见,海绵体平滑肌舒张、动脉血流增加及盆底肌肌力提高是阴茎勃起的3个重要因素。
以往的众多研究均证实,下丘脑-垂体-性腺轴调控着男性整个生殖活动的不同阶段。下丘脑既是神经中枢,又是内分泌器官,当下丘脑接受来自内脏和躯体感觉系统的传入刺激后,将促性腺激素释放激素(GnRH)释放入垂体门脉系统,促使腺垂体的内分泌细胞分泌促性腺激素(LH、FSH),然后经血液循环到达睾丸并分泌大量睾酮(T),使雌二醇(E2)、催乳素浓度下降,改善性腺功能紊乱,维持正常的性行为[37],在下丘脑-垂体-性腺轴中GnRH、LH、FSH、E2及T的分泌是相互依存、相互制约的,GnRH起主导作用[38]。针刺信号沿着躯体感觉系统传入,最终在大脑皮层进行整合,再传导到下丘脑性中枢,参与机体复杂的神经内分泌调节功能。王少军等[39]认为针刺特定穴位能特异性地调节支配阴茎、睾丸功能的中枢神经分泌系统功能,通过研究发现针刺关元穴对GnRH和LH水平的影响明显优于内关穴,且这种效应在性交前期和性交过程中表现更明显。针刺激活下丘脑GnRH神经元,促使下丘脑特定核团GnRH免疫反应的表达增加,进而血清中GnRH水平增加,充分体现了针灸的反馈调节作用。Huang等[40]研究发现低频电刺激关元穴、中极穴可提高血清中LH和5-HT表达,延长雄性大鼠射精潜伏期,改善性行为。因此,针灸能明显提高动物血浆睾酮水平和增加提肛肌、储精囊及睾丸的重量,通过改善下丘脑-垂体-睾丸轴的功能,调整血清性激素水平,使性功能恢复正常。
综上所述,针灸关元穴治疗男性勃起功能障碍的优点主要是神经系统、血液循环及激素水平3方面共同调节,针灸关元穴通过多途径、多靶点和多层次发挥着整体稳态调节作用,启动神经传导,改善阴茎局部血液循环,影响性腺分泌功能,使阴茎勃起功能迅速恢复,效果显著。关元穴是目前在针灸治疗勃起功能障碍疾病领域应用最为广泛的腧穴之一,且取穴简便、易操作。针刺关元穴可通过躯体-自主神经反射,以自主神经活动亢进或抑制为起点,调节内脏器官功能,对于同样是由盆腔神经支配的阴茎勃起而言,针刺刺激也会影响勃起功能。从穴位的特异性及广谱性可知,针灸刺激能够产生对机体多项功能的调节,特别是神经内分泌免疫调节。但缺点是关元穴治疗特异性效应相关的研究较少,针刺该穴后产生怎样的微观生物学效应、与其他穴位搭配如何产生协同作用和近远期治疗效果是否一致等问题尚未完全阐明。今后应继续深入探究针灸作用的靶细胞、靶分子结构及靶通路,更加系统地阐明针灸干预勃起功能障碍的效应机制。
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