陈伊宁，刘家洪，叶涵，连逸辰，施苏密，杨志颖，陈楚楚，孙孝笑，潘安乐
1.温州医科大学附属康宁医院 浙江省精神心理疾病临床医学研究中心 精神科，浙江 温州 325000；
2.温州医科大学 精神医学学院，浙江 温州 325035
精神分裂症阴性症状表现为情感淡漠、社交退缩和思维贫乏[1]，严重影响患者生活质量，但药物对其疗效仍不理想[2]。研究发现高频重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic Stimulation, rTMS）刺激左侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）能改善精神分裂症患者阴性症状[3-4]，但其潜在的机制仍未阐明。既往研究显示首发和慢性精神分裂症患者下降的脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF）和阴性症状存在相关性[5-6]，且动物实验研究也验证了这一观点[7]。同时有报道还提示rTMS可引发精神分裂症患者血清BDNF水平升高[8]。值得关注的是，高频rTMS和慢性精神分裂症阴性症状及血清BDNF水平变化的研究尚未见报道。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）作为一种神经营养因子在精神分裂症中显著降低[9-11]，且下降的VEGF和阴性症状存在负相关[11]。相反，霍云翠等[12]重复同样的实验却未发现两者具有相关性。进一步研究表明，人类和动物实验均存在rTMS刺激可以提高外周VEGF水平的现象[13-14]。但是，高频rTMS是否能改变慢性精神分裂症血清VEGF水平仍不清楚。本研究采用高频rTMS作用于慢性精神分裂症患者DLPFC，观察患者治疗前后的临床症状、BDNF和VEGF水平的变化，并通过探索三者之间的关系为高频rTMS的疗效寻找可靠的生物标志物。
1.1 对象
选取2018年1月至2022年10月在温州医科大学附属康宁医院招募的60例精神分裂症患者，按照住院号随机分为真刺激组和伪刺激组，每组各30例。入选标准：①诊断符合美国精神疾病诊断和统计手册第5版精神分裂症的诊断标准；
②年龄18～60岁；
③病程＞5年；
④入组前服用稳定剂量的抗精神病药物≥1个月，病情相对稳定。排除标准：①存在其他的精神疾病；
②有任何严重的躯体疾病；
③曾有过植入心脏起搏器、颅内金属或有患过癫痫或有脑损伤病史；
④有酒精或药物滥用史；
⑤入组前1个月内有输血史；
⑥入组前3个月内使用过电休克治疗（electroconvulsive therapy, ECT)治疗者；
⑦妊娠期或哺乳期的女性。所有患者均签署了知情同意书，能够遵守rTMS治疗方案和量表评估。本研究通过了温州康宁医院伦理委员会的批准（伦审2023研第005号）。
1.2 方法
1.2.1 仪器与刺激方法 采用YRDCCY-I型经颅磁刺激仪（武汉依瑞德公司），8字形线圈。真刺激组在现有药物（奥氮平片治疗6例；
阿立哌唑片5例；
利培酮片4例；
氯氮平片15例）基础上进行rTMS真刺激，伪刺激组在现有药物（奥氮平片治疗7例；
阿立哌唑片6例；
利培酮片4例；
氯氮平片13例）基础上进行rTMS伪刺激。左侧背外侧前额叶皮层为真刺激组选择刺激区域，刺激线圈与头骨放置在同一水平线上。设定刺激强度为运动阈值的110%，刺激频率定为10 Hz，刺激持续时间是4 s，间隔设为26 s， 整个过程的总时间20 min，因此每次的脉冲量为1 600。伪刺激组，将线圈垂直于头骨放置，所有的设置参数与真刺激组保持相同。在住院的第2天进行第1次治疗，每周5次治疗，持续24周。
1.2.2 ELISA法检测血清中BDNF、VEGF水平 在入组次日早晨6点，采集空腹肘部静脉血6 mL（每管 3 mL），放入不含抗凝剂的试管内。待在室温保持30 min，以1 000×g的速度进行离心20 min，收集血清，并将其储存在-80 ℃环境下的冷冻箱备用。所有样品收集完毕后进行统一检验，检验设备采用多功能酶标仪（美国BIOTEK公司），ELISA试剂盒购自上海碧云天生物技术有限公司，操作全程严格按照试剂盒说明书。
1.2.3 阳性和阴性症状量表评估方法 采用阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale, PANSS）[15]评定精神症状。PANSS由30个项目组成，得分从1到7，得分越高表明症状越重。所有评估均由两名受过专业训练的精神科医师在基线和干预24 周后进行。本研究中该量表的Cronbach’s α系数为0.928[16]。
1.3 统计学处理方法
采用SPSS25.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以±s表示，2组间比较采用独立样本t检验。计数资料以用频数和百分比表示，2 组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用Pearson相关分析和线性回归分析进行进一步分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般资料比较
真刺激组和伪刺激组患者人口学资料、基线期PANSS总分、阴性症状分、阳性症状分、一般精神病理分、血清BDNF水平及VEGF水平之间差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。
表1 2组间基线期PANSS评分、BDNF、VEGF和一般资料和的比较（每组30例）
表2 2组间治疗后PANSS评分、血清BDNF和VEGF水平及治疗前后差值的比较（每组30例）
2.2 真刺激组和伪刺激组PANSS评分、血清BDNF和VEGF水平的比较
对两组治疗前后PANSS评分以及血清BDNF和VEGF水平进行比较，治疗前两组间各指标差异无统计学意义（均P＞0.05）；
治疗后真刺激组阳性症状分、阴性症状分低于伪刺激组，差异均有统计学意义（P＜0.01）；
血清BDNF水平、VEGF水平高于伪刺激组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。对两组PANSS总分、各因子分、血清BDNF和VEGF水平的差值（|治疗前的值-治疗后的值|）进行分析，真刺激组阳性症状分差值、阴性症状分差值、血清BDNF差值及VEGF差值均高于伪刺激组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。
2.3 真刺激组治疗前后BDNF、VEGF的改变与临床症状改善的相关分析
血清BDNF差值和PANSS阴性症状分差值呈正相关（P＜0.01），与PANSS总分差值、阳性症状分差值、一般精神病理分差值无相关性（P＞0.05）；
血清VEGF与PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分、一般精神病理分差值无相关性（P＞0.05），见表3。
表3 真刺激组治疗前后PANSS评分差值与血清BDNF和VEGF差值的相关性分析（n=30）
2.4 真刺激组精神分裂症患者阴性症状改善的影响因素分析
以真刺激组阴性症状分差值作为因变量的线性回归分析结果显示，在控制了年龄、性别、起病年龄、病程及药物后，不同血清BDNF差值对阴性症状分差值的影响有统计学差异（β=0.457，t=2.536，P=0.018），见表4。
表4 真刺激组精神分裂症患者阴性症状改善的多元线性回归分析（n=30）
神经影像学研究显示DLPFC兴奋性降低引发精神分裂症的阴性症状[17]。高频rTMS具有兴奋大脑皮层的作用[18]，因此被用于治疗精神分裂症阴性症状。例如KUMAR等[3]采用20 Hz的高频rTMS刺激精神分裂症患者左侧DLPFC 4周后发现其阴性症状明显好转。并且WEN等[4]将高频rTMS改用10 Hz刺激慢性精神分裂症患者8周后也发现同样的疗效。上述临床实验结果与本研究结果一致。然而，有研究却发现高频rTMS治疗对精神分裂症阴性症状没有作用[19]。这可能是因为纳入人群的人口学特征、药物治疗和rTMS治疗参数之间的差异所导致。有趣的是还有研究发现高频rTMS连续刺激20 d后，精神分裂症患者阴性症状缓解维持时间长达24周[20]。因此，未来将探索采用目前治疗参数和时间对于慢性精神分裂症患者阴性症状改善的维持时间。
研究显示首发的精神分裂症患者血清BDNF下降，这样的现象在慢性精神分裂症中也存在[5]。同时，有研究还发现血清BDNF越低，精神分裂症患者阴性症状越严重[6]。并且精神分裂症造模的小鼠前额叶皮层和海马下降的BDNF水平和行为症状严重程度呈正相关[7]。以上研究说明BDNF在精神分裂症阴性症状的病理过程中起重要作用。研究表明BDNF参与调节中脑皮质通路的多巴胺信号[21]，而该通路的多巴胺信号异常是导致阴性症状的主要原因[22]。研究显示采用高频rTMS治疗可以提高精神分裂症患者BDNF[8]，同时高频rTMS刺激能提高阿尔茨海默病小鼠的BDNF水平[23]。上述研究均说明血清BDNF水平可能成为预测高频rTMS治疗精神分裂症疗效的生物学指标。
研究发现首发和稳定期的精神分裂症患者血清VEGF水平均低于健康对照组[9-10]，由此可知降低的VEGF参与精神分裂症的发病过程。同时研究还发现rTMS治疗可以提高精神分裂症患者血清VEGF水平[24]。多项研究均提示采用rTMS治疗后升高的VEGF和精神分裂症患者PANSS各分量表和总分之间没有相关性[12，24]，以上研究与本研究结果一致。CHUKAEW等[25]研究发现精神分裂症患者血清VEGF越低，认知损伤越严重。因此，VEGF下降与精神分裂症阴性症状之间没有相关性，同时该指标的变化可能与患者认知损伤的病理过程有关。综上所述，本研究发现高频rTMS可以提高慢性精神分裂症患者血清BDNF和VEGF水平，同时升高的BDNF可能和患者阴性症状改善相关。
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