高萃,崔金全,邵文嘉
(郑州大学第二附属医院 妇科,河南 郑州 450014)
子痫前期是妊娠期特有高血压疾病,发病机制较为复杂,常发生于妊娠20周后,患者血压在短时间内迅速上升,并出现肝肾功能异常,通常表现为头疼恶心及持续性上腹部疼痛[1-2]。子痫前期临床发病率为7%～12%,是威胁孕产妇及胎儿妊娠结局的危险性疾病之一[3]。肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6)作为一种泛素E3连接酶,参与临床多种病理过程,具有调控人体滋养细胞增殖、侵袭的生物学功能[4]。糖蛋白激素-激活素A(activin-A)在调节胎盘滋养细胞的分化、浸润功能方面具有重要价值,临床认为其可能参与子痫前期的发生、发展过程[5]。可溶性纤维蛋白复合物(soluble fibrin complex,SFMC)在弥漫性血管性凝血初期、早期深静脉血栓、妊娠高血压综合征患者中表达,被视为高凝状态的预测指标[6]。回顾性收集郑州大学第二附属医院134例子痫前期患者为研究对象,分析血清TRAF6、activin-A、SFMC水平与子痫前期患者病情程度及预后的相关性。
1.1 一般资料
回顾性收集郑州大学第二附属医院2020年7月至2023年1月收治的134例子痫前期患者为研究组,另选取134例同期健康妊娠女性为对照组。本研究通过医院医学伦理委员会批准。
研究组:年龄20～38(29.77±4.47)岁,体重指数18.6～24.8(21.17±1.51) kg·m-2;孕周26～32(29.44±1.37)周;孕产史初产妇81例、经产妇53例;流产次数0～6(3.31±1.32)次;月经初潮年龄10～16(13.42±1.22)岁;户籍所在地农村83例,城市51例;受教育程度小学51例、初中46例、高中21例、大学及以上16例。对照组:年龄19～38(28.51±4.61)岁,体重指数18.1～23.7(20.87±1.37) kg·m-2;孕周27～32(29.57±1.24)周;孕产史初产妇78例、经产56例;流产次数1～6(3.57±1.21)次;月经初潮年龄11～16(13.54±1.12)岁;户籍所在地农村79例,城市55例;受教育程度小学55例、初中43例、高中24例、大学及以上12例。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2 纳入排除标准
纳入标准:(1)符合子痫前期临床诊断指南[7];(2)单胎妊娠;(3)临床资料完整;(4)孕前无高血压病史;(5)依从性良好。排除标准:(1)肝、肾功能衰竭;(2)合并妊娠期其他疾病;(3)免疫功能异常;(4)凝血功能障碍;(5)合并恶性肿瘤;(6)精神及认知障碍。
1.3 方法
1.3.1治疗方法
临床以解痉、镇静、降压、利尿药为主,采用硫酸镁(哈药集团三精制药有限公司,国药准字H23021033)首次用量为2.5～4.0 g,以25 g·L-1的葡萄糖注射液20 mL稀释,5 min内静脉推注,每次口服硝苯地平缓释片(国药集团工业有限公司,国药准字H11022296)5～10 mg,口服盐酸拉贝洛尔片[北京京丰制药(山东)有限公司,国药准字H37023798)],每次50～150 mg,控制血压,并嘱托患者注意临床生活方式。
1.3.2检测方法
采集所有研究对象入院时清晨空腹静脉血3 mL,采用艾本德离心机,以3 500 r·min-1离心10 min(离心半径12.5 cm),取上层血清;采用德国西门子公司生产的全自动生化分析仪以酶联免疫吸附法检测血清SFMC、activin-A水平,试剂盒购自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司。
采用苏州雅睿横五技术有限公司MA-6000型实时荧光定量PCR仪检测血清TRAF6 mRNA水平,使用Trizol试剂盒分离提取总RNA,并测定其浓度和纯度,逆转录试剂盒购自美国Fermentas公司,用2-ΔΔCt法计算TRAF6mRNA表达水平,并以GAPDH作为内参。
1.3.3病情程度评估
妊娠20周后出现收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和或舒张压≥90 mmHg记为轻度(78例);血压持续升高,收缩压≥160 mmHg和或舒张压≥110 mmHg记为重度(56例)。
1.3.4妊娠结局
记录妊娠结局[8]。胎儿发生宫内窘迫、死亡、窒息、低体重、早产或母体发生心衰、子痫、产后出血计为不良妊娠(47例),若患者未发生上述不良情况可计为妊娠良好(87例)。
1.3.5观察指标
(1)入院时血清TRAF6、activin-A、SFMC水平;(2)不同病情程度患者入院时血清TRAF6、activin-A、SFMC水平;(3)分析血清TRAF6、activin-A、SFMC与病情程度的相关性;(4)对比不同妊娠结局患者入院时血清TRAF6、activin-A、SFMC水平;(5)分析入院时血清TRAF6、activin-A、SFMC水平联合检测对子痫前期患者妊娠不良的预测价值。
1.4 统计学分析
2.1 入院时血清TRAF6、activin-A、SFMC水平
研究组入院时血清TRAF6、activin-A、SFMC水平高于对照组(P<0.05),见表1。
表1 两组入院时血清TRAF6、activin-A、SFMC水平
2.2 不同病情程度患者入院时血清TRAF6、activin-A、SFMC水平
重度患者血清TRAF6、activin-A、SFMC水平高于轻度患者(P<0.05),见表2。
表2 不同病情程度患者入院时血清TRAF6、activin-A、SFMC水平比较
2.3 血清TRAF6、activin-A、SFMC与病情程度的相关性
入院时血清TRAF6、activin-A、SFMC均与患者病情程度呈正相关(r=0.659、0.674、0.688,P<0.05)。
2.4 不同妊娠结局患者入院时血清TRAF6、activin-A、SFMC水平
妊娠不良患者入院时血清TRAF6、activin-A、SFMC水平高于妊娠良好患者(P<0.05),见表3。
表3 不同妊娠结局患者入院时血清TRAF6、activin-A、SFMC水平比较
2.5 ROC分析
以妊娠不良患者为阳性标本,以妊娠良好患者为阴性样本,绘制ROC曲线。结果显示,入院时血清TRAF6、activin-A、SFMC水平联合预测子痫前期患者妊娠不良的AUC为0.748,最佳敏感度、特异度分别为76.60%、78.16%。见表4。
表4 ROC分析
子痫前期发病机制为患者发生胎盘畸形、血液供应障碍时,可导致炎症因子及细胞碎片进入血液中,造成母体全身炎症反应及内皮细胞功能障碍,影响母婴结局[9-11]。寻找有效的血清指标评估子痫前期患者病情程度及妊娠结局,对于临床改善孕妇和幼儿的不良结局具有积极的价值。
activin-A具有广泛生物学活性,具有抗炎、促炎作用[12]。本研究结果发现,子痫前期患者血清activin-A高于健康孕检者,并发现血清activin-A随病情程度的加重升高,参与病情进展。分析其发病机制可能在于,血清activin-A具有调节多种细胞活性的作用,子痫前期患者在胚胎植入早期,由于滋养层细胞向子宫肌层浸润不足,activin-A水平升高可能是一种局部代偿机制,通过促进activin-A的分泌来促进滋养层细胞的增殖、分化和浸润,使胎盘形成不良浅着床,导致胎盘血液灌注不足,引发大量炎症因子释放,出现局部高氧化应激状态,加重血管内皮损伤,进而加重子痫前期病情进展[13]。王瑞等[14]研究结果也发现,子痫前期患者血清activin-A水平异常升高,且与新生儿结局关系密切。本研究结果也发现,妊娠不良患者血清activin-A表达相较于妊娠良好患者升高,提示血清activin-A水平还可作为评估子痫前期妊娠结局的临床参考指标。
TRAF6通过调节TNFR及IL-1R/TLR超家族的信号通路降低可抑制炎症反应的发生,在免疫防御、骨代谢、淋巴结、乳腺、皮肤和中枢神经系统等的发展中起重要作用,可参与多条凋亡信号及炎症反应通路[15]。本研究结果发现,研究组血清TRAF6表达升高,并发现其表达随病情程度的加重而升高,可用于临床评估患者病情程度。分析其表达为,TRAF6表达受到抑制时可有效抑制机体NF-κB激活,进而减轻炎症反应,子痫前期可造成机体全身炎症反应,同时TRAF6高表达可加重患者炎症反应,进而导致患者病情程度加重。沈敦隽等[16]研究发现,TRAF6表达与患者病情程度及不良预后密切相关。本研究结果还发现,预后不良患者血清TRAF6表达升高,进一步提示血清TRAF6表达与患者预后相关。
SFMC由凝血酶水解纤维蛋白原而生成的,为纤维蛋白原、纤维蛋白降解产物形成可溶性复合物,它的增高可反映凝血酶活性,是反映凝血酶活性的敏感指标[17]。本研究结果发现,研究组血清SFMC表达升高,并与患者病情程度相关。血清SFMC表达与D-二聚体存在相关性,而D-二聚体是临床纤溶系统作用后的最终产物,而SFMC先于D-二聚体出现,血清SFMC升高可提前反映子痫前期患者体内高凝状态和纤溶亢进,提示患者机体已形成血栓或微血栓状态,而血栓的形成可导致子痫前期患者不良妊娠结局。而王硕石等[18]研究发现,血清SFMC在子痫前期组高表达,认为其可能参与子痫前期的发病过程。而本研究不良妊娠结局患者血清SFMC表达高于良好妊娠患者,进一步发现其表达与患者预后存在相关性,可在后续研究中进行深入探讨。本研究结果还发现,入院时血清TRAF6、activin-A、SFMC水平预测子痫前期患者妊娠不良的AUC分别为0.635、0.645、0.655,其三者联合预测对痫前期患者妊娠不良的AUC为0.748,表示TRAF6、activin-A、SFMC以及三者联合对于子痫前期孕妇不良妊娠结局具有较高的预测价值。
血清TRAF6、activin-A、SFMC表达与子痫前期患者病情程度及预后密切相关,其三者联合检测对患者预后具有较高的预测价值,认为血清TRAF6、activin-A、SFMC表达有望作为临床评估子痫前期患者病情及不良预后的有效标志物。
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