丁劭华, 沈 洪
1.南京中医药大学 第一临床医学院, 江苏 南京 210023;2.南京中医药大学 附属医院, 江苏 南京 210029
昼夜节律指机体的生理行为以24 h为周期规律性变化[1],人类许多重要生理活动都由此节律调控。现代不良的生活方式如轮班制工作、长期睡眠剥夺以及夜间长期暴露于人造光会通过扰乱昼夜节律影响机体生理活动,其中也包括肠道的正常功能,如肠道动力、脑肠肽的分泌、肠道菌群及其代谢产物稳态和肠道屏障[2]。JIANG Ya等[3]研究发现,睡眠剥夺的人群比正常人更容易出现排便不完全的症状。北京协和医院一项临床研究[4]调查发现,52.6%的便秘患者夜间睡眠时间不足,但恢复正常睡眠时间后便秘的症状可以得到改善。
上述结果表明,昼夜节律与排便相关。本研究就昼夜节律调控排便相关胃肠生理功能进行综述。
机体通过感知光线明暗、食物刺激等外部环境线索,调控自身生理活动以适应昼夜交替,这种调控涉及中心时钟系统与外周时钟系统。哺乳动物的中心时钟系统位于下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN),通过整合各类神经传来的外界环境信号如光线变化、温度变化、食物刺激感知昼夜交替[5],再以神经调节或体液调节的方式改变外周各器官的生理活动。SCN的损伤会使机体丧失昼夜节律,而移植SCN可以恢复机体的昼夜节律[6]。外周时钟系统则广泛分布在机体外周各组织与器官内,可直接感受昼夜交替并对自身生理功能进行自我调控[7],产生与中心时钟系统同步的生物节律。胃肠道生理功能同时受到中心时钟系统与外周时钟系统的调控。
昼夜节律的产生与维持依赖时钟基因的调控。时钟基因与其蛋白产物相互作用形成反馈系统,该反馈系统包括3个“转录-翻译反馈环路”,其中环路一由Period(Per)、Cryptochrome(Cry)、Clock及Bmal1等时钟基因组成,Clock和Bmal1异构成复合体Clock-Bmal1,与Per、Cry启动子区域的E-box元件结合来激活这些基因的转录,Per和Cry浓度达到一定水平后反向抑制Clock及Bmal1的水平。环路二由Clock-Bmal1及其靶点受体Rev-erb α/β、RORs等组成,Clock-Bmal1促进Rev-erbs和RORs转录,Rev-erbs与ROR应答元件结合负反馈调节Bmal1的转录。环路三由Per、Cry启动子区域的D-box元件结合蛋白(Dbp)及腺病毒E4启动子结合蛋白(E4BP4)组成,D-box被Dbp和E4BP激活后调节Per、Cry的表达[8-9]。时钟系统自身基因节律性的转录和表达使得其下游基因和蛋白的合成也呈现昼夜节律,维持了机体生理功能的昼夜节律性。
2.1 结肠运动
昼夜节律参与调控结肠运动。结肠环肌层与纵肌层是协调结肠运动的重要部位,其中表达时钟基因如Clock、Per1、Per2、Per3[10]可以通过控制乙酰胆碱转移酶和神经元性一氧化氮合酶等基因的节律性转录,调控结肠运动以呈现昼夜节律变化[11]。Yamaguchi等[12]在健康女性人群中进行的一项实验结果表明Clock、Per3等时钟基因的多态性与胃肠动力减弱相关。Hoogerwerf等[13]发现,野生小鼠的排便具有节律性,这种节律性源于结肠环形肌的节律性收缩,而Per1、Per2基因敲除小鼠的结肠缺乏这种节律性,证实了结肠动力由内源性时钟驱动控制,具有昼夜节律。结肠运动昼夜节律主要由时钟基因节律性表达产生,并受到中央时钟的调控,后者节律性地调控促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropinreleasing factor,CRF)的释放,使胃肠运动呈现昼夜节律[9]。有研究发现大鼠CRF在给予光照后开始升高,撤离光源后CRF逐步降低,证明CRF的分泌由光线变化调控,具有昼夜节律性[14]。CRF能够刺激结肠运动并抑制胃排空[15-16]。O’Malley等[17]证明静脉或腹膜注射CRF可增加肠道动力并刺激排便,并观察到其增加肠道动力呈剂量相关性。证实中心时钟通过CRF维持胃肠运动的昼夜节律。
2.2 脑肠肽的分泌
褪黑素(melatonin,MT)是脑肠肽的一种,通过激动结肠MT受体调控胃肠活动[18],参与机体摄食及消化过程[19]。低浓度的MT可促进胃肠运动,高浓度的MT可抑制胃肠运动[20]。MT的中枢及胃肠分泌均存在昼夜节律,中枢MT由松果体合成,受中心时钟调节。胃肠MT由肠嗜铬细胞(entero chromaffin cell,EC)合成,受肠道外周时钟控制。Muoz-Pérez等[21]实验证明摘除松果体后胃肠道仍可以节律性分泌MT,证实胃肠道MT的分泌受外周时钟控制。中枢MT可透过血脑屏障,与胃肠MT一起参与调控胃肠运动的昼夜节律,白天MT分泌受到抑制,胃肠活动加强,夜间反之[22-23]。此外,中枢MT还能调控外周时钟基因Per1和Per2的表达,使外周时钟和中心时钟的节律保持一致[24]。
5-羟色胺(5-HT)是MT的前体物质,同样具有显著的昼夜节律[25]。光照刺激EC合成5-HT,使其浓度呈现昼高夜低的趋势。Elizabet等[26]发现十二指肠昼夜节律性的表达时钟基因,并调控5-HT合成的限速酶色氨酸羟化酶的mRNA表达,使胃肠道5-HT浓度呈现昼夜节律。EC上存在特异性机械敏感性离子通道蛋白基因Piezo2,该基因启动子区域存在由时钟基因Bmal1调控的E-box元件,Bmal1可能通过调节EC的Piezo2转录,引起Piezo2依赖性Ca2+内流,进而诱导5-HT分泌的昼夜节律性[27-28]。5-HT激动结肠肌间神经丛中的5-HT3受体促进肠道运动,因此,白天5-HT浓度升高,结肠运动增强,夜间5-HT浓度降低,结肠运动减缓。
2.3 肠道菌群及其代谢产物稳态
2.3.1 肠道菌群稳态
肠道菌群的丰富度、种属构成及代谢过程均存在昼夜节律[29-30],该节律主要受到外周时钟的调控。Per1和Per2基因缺乏的小鼠丧失了肠道菌群丰富度的昼夜节律性波动,敲除Bmal1基因小鼠的肠道菌群表现出相似结果[31],Clock基因突变小鼠的肠道菌群多样性显著降低,同样也失去昼夜节律[32]。宿主昼夜节律紊乱会导致肠道菌群紊乱,反之,肠道菌群紊乱也会影响肠道时钟基因的正常表达,肠道昼夜节律与肠道菌群之间存在双向调节。时钟基因Rev-erbα通过抑制时钟输出调节器,使肠上皮细胞节律性表达Toll样受体(toll-like receptor,TLR)信号节律性的传递能够维持细胞内昼夜节律的表达[33],肠道菌群紊乱会损伤肠上皮细胞,扰乱肠道昼夜节律的稳态。昼夜节律的改变可导致肠道内益生菌数量减少、病原菌增殖并激活条件致病菌。Thaiss等[31]研究表明,移植益生菌可以刺激结肠的运动、增加粪便含水量、恢复肠道微生物群结构,缓解便秘相关的症状[34]。
肠道菌群能够通过调节5-HT水平影响结肠运动。CAO Hailong等[35]向无菌小鼠移植FC患者菌群后小鼠出现便秘症状,并伴随肠道蠕动减少和粪便含水量降低的现象,结肠组织中的SERT表达明显上调,5-HT的含量降低,削弱结肠环肌层收缩活性,抑制肠道动力,导致FC发生。Bhattarai等[36]发现菌群代谢物色胺可以通过激活结肠上皮内5-HT4受体促进肠液的分泌,改善肠道转运。
2.3.2 肠道菌群代谢产物稳态
肠道菌群常见的代谢产物如短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)、脂多糖(LPS)和胆汁酸(bile acid,BA)都具有昼夜节律[37],摄食时间是调控肠道菌群代谢产物昼夜节律的重要因素。然而,Leone等[38]研究发现,通过静脉输液等肠外营养饲养的小鼠肠道菌群及其代谢产物仍具有昼夜节律变化,表明小鼠时钟系统中的其他信号可能也可参与昼夜节律的调控,但机制未明。
SCFAs参与调节结肠运动的昼夜节律[39-40]。SCFAs能够促进色氨酸羟化酶的表达,产生5-HT促进肠道运动[41]。Yano等[42]证实乙酸盐、丁酸盐、丙酸盐等SCFAs能够促进EC合成5-HT。SCFAs对肠道动力的影响还与激活近端结肠迷走神经的5-HT3通路和远端结肠的5-HT4通路以调节结肠上行收缩和下行舒张有关。Grider等[43]将SCFAs涂在大鼠离体结肠的中端,发现结肠运动较其他节段增强,证实SCFAs能够激活5-HT4受体以触发结肠蠕动反射。丁酸还可以通过改变乙酰胆碱等神经递质的水平影响结肠运动。GE Xiaolong等[44]等在给慢传输型便秘模型小鼠补充丁酸盐后,小鼠便秘的症状得到逆转。Vandeputt等[45]通过对比摄入菊粉前后FC人群的粪便微生物群,发现菊粉诱导后患者结肠中嗜胆菌属相对丰富度下降,丁酸含量上升,粪质变软,显著提高了FC患者的生活质量,证实丁酸能够改善FC症状。除了对肠道动力的影响,SCFAs水平增加导致肠道pH降低,有利于有益菌的发育并阻止病原菌的定植,导致肠道功能紊乱[46]。
LPS是著名的炎症启动因子。昼夜节律紊乱会导致肠道革兰阴性杆菌增多,产生更多的LPS,异常增多的LPS可被结肠黏膜细胞上的TLR4识别,激活核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路[47],生成的白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子能够提高中性粒细胞在肠黏膜上的粘附性,增加黏膜通透性,破坏黏膜屏障,加剧肠道损伤,导致排便障碍。
BA的昼夜节律同样受外周时钟的调控。Pathak等[48]发现Per1/Per2双敲除小鼠肠道中BA的昼夜节律消失。生物体摄食或其他活动刺激可使BA水平上升,Zhang等[49]研究发现小鼠肠道内BA水平从进入活动期开始升高,在活动期结束时达到顶峰,其中小鼠在摄食后BA浓度显著升高。BA可以改变肠腔内水和电解质的运输,并且可以激活G蛋白偶联胆汁酸受体5作用于EC,刺激EC释放5-HT促进肠道运动。大部分BA在回肠末端被重吸收入肝,剩余BA进入结肠,这一过程称为BA的肝肠循环。Chedid等[50]研究证明回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂显著缩短肠道通过时间,肠道动力增强,使便秘的症状得以改善。因此,BA的昼夜节律性变化导致结肠运动白天增强夜间减弱。
2.4 肠黏膜屏障
昼夜节律的紊乱会导致肠道上皮屏障的破坏。肠黏膜屏障中的紧密连接蛋白(Claudins)、肠黏膜上封闭蛋白(Occludin)等跨膜蛋白均存在昼夜节律[51],受外周时钟调控。结肠上皮细胞中的Clock和Bmal1能与Occludin和Claudin-1启动子区域的E-box结合,从而调节Claudins的转录,同时Clock-Bmal1可通过调节Occludin和Claudin-1的表达水平影响Claudins的功能,破坏肠黏膜屏障的完整性,增加肠黏膜的通透性[52]。赵国杰等[53]研究表明昼夜节律紊乱模型大鼠肠道的细胞间Occludin、Claudin-1、Claudin-3表达量降低,肠黏膜屏障受损,通透性增加。肠黏膜屏障通透性增高会导致病原体从肠腔内进入机体内部环境,促使IL-6、TNF-α、IL-10等促炎因子分泌,诱发异常的黏膜免疫反应,相反,促炎因子的异常增多也会损伤肠黏膜屏障,两者间具有相互作用。一项有关大学生睡眠情况的研究发现,缺乏睡眠或入睡时间推迟的人群血浆炎症因子水平显著增高,其中入睡时间推迟与IL-6、TNF-α、IL-10水平呈显著正相关[54]。在动物实验中,急性和慢性间歇性睡眠剥夺均可加重小鼠结肠的炎症反应,上调血浆IL-6、TNF-α水平[55]。由此可见,睡眠剥夺促进结肠促炎因子生成导致肠粘膜损伤可能是昼夜节律紊乱诱发排便障碍的机制之一。
功能性便秘(functional constipation,FC)是功能性胃肠病的一种,主要表现为排便困难、排便频率下降或伴有排便不尽感。我国FC发病率逐年提高,我国整群随机流行病学调查结果显示约有3.19%～11.6%的成年人饱受便秘的困扰,其中6.0%～14.3%的便秘患者为FC[56]。FC的发病与结直肠动力障碍、脑-肠轴调节异常、肠道菌群失调以及肠黏膜屏障损伤相关,前述昼夜节律在调控肠道正常生理活动中扮演重要角色,昼夜节律紊乱可能通过这些途径诱发FC。一项纳入17 529名受试者的韩国多中心横断面研究[57]中收集了受试者在6个月轮班制工作期间的排便情况,证实昼夜节律紊乱与便秘的发生呈正相关。在另一项对比轮班护士与白班护士功能性胃肠病发病率的研究中,同年龄段的轮班护士FC发病率更高[58]。叶雅玲等[59]调查结果表明,睡眠障碍是加重FC患者便秘症状的重要因素。以上均可说明,昼夜节律与FC存在相关性,但目前国内外对此的研究仅限于临床观察及流行病学调查,昼夜节律紊乱诱发FC的具体机制仍未可知。
4.1 总结
本研究通过总结和归纳相关文献,阐述了昼夜节律调控排便相关的胃肠生理功能的机制。昼夜节律通过调控肠道动力、脑肠肽的分泌、肠道菌群及其代谢产物稳态和肠道屏障,影响机体肠道功能。近年来国内外多项临床研究结果表明昼夜节律紊乱与FC发病呈正相关,昼夜节律紊乱诱发FC可能与上述功能失常有关。
本研究从4个方面分别论述了昼夜节律调控排便相关胃肠生理功能的机制,证实昼夜节律能够单独调控上述每项生理功能,但人体是一个整体,各项生理活动相互影响,无法证明昼夜节律调控某项生理活动发生改变后,该改变是否对其他相关生理活动产生影响,并且目前仍缺乏关于多项生理活动的共同改变对排便活动的综合影响结果的研究。此外,FC的发病机制也尚不明确,Shekhar等[60]发现部分FC患者5-HT呈高水平表达,前文已述5-HT促进结肠运动,其高水平诱发FC的机制可能是下调内脏敏感性,减少排便刺激的产生。由此可见,目前对于昼夜节律调控排便相关胃肠生理功能的机制仍缺乏系统性的研究,其研究范围有待扩大。
4.2 展望
不良生活作息导致昼夜节律紊乱,诱发排便功能障碍。规律的生活作息,如保证充足的睡眠时间、按时进餐、适当运动,有助于昼夜节律的正常运转,将优化患者生活作息作为辅助治疗手段能够大幅度减轻患者的心理及经济负担。限时进食(time-restricted feeding,TRF),即限制患者在一天内规定的连续时间段内自由进食,而其他时间禁食[61],是通过直接干预进食时间而调节昼夜节律的新兴饮食策略。有临床研究[62]证明TRF可用于治疗昼夜节律失调干扰营养物质代谢导致的超重/肥胖,提示未来推广应用TRF恢复昼夜节律失调相关的胃肠生理功能障碍的可能性。
人体药物代谢酶具有昼夜节律性表达,药物的排泄也具有昼夜节律。有药物临床试验报道称,75%以上的药物都显示出明显的时间效应[55]。有研究发现夜间服用对乙酰氨基酚的毒性高于白天,提示临床用药时应考虑昼夜节律,根据人体生理、病理节律选择合适的用药时间能够减少用药的盲目性,提高治疗效果[63]。Bmal1可通过调控肠道转运体MRP2和P-gp的节律表达影响肠道对药物的转运,并节律性调控肠道药物代谢酶羟酸酯酶1(CES1)的活性[64]。目前FC诊疗共识推荐的药物试验中,尚未发现有明确的时间效应,但为未来药物研发和使用提供了新思路。因此,以昼夜节律为导向的治疗措施或许能够通过改善胃肠功能,减轻患者便秘的症状,具有积极的临床意义。
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