栗召辉，温 颖（通信作者），祁 军
（1.广州海关广州国际旅行卫生保健中心，广东 广州 510635；
2.天津国际旅行卫生保健中心天津海关口岸门诊部，天津 300456）
在这个生命科学日新月异的时代，随着精准医学、基因组学、转化医学和信息大数据、人工智能的快速发展，我们对生物样本资源的需求也越来越大。生物样本是不可再生性资源，也是关系到公众健康、生命安全以及国家生物安保和安全的重要战略性资源。它是探索疾病发生、诊疗和分布规律的基础，也是疾病预防、干预、控制、诊疗及药物研发等的重要保障［1］。生物样本库成为科学研究、精准治疗和医学转化的关键基础和来源［2］。全世界都将发展生物样本库领域作为本国重要发展战略［3］。在我国，生物样本库建设已经得到了国家政策的支持和重视。目前，国家已经制定了“十二五”规划、“十三五”规划和“十四五”规划，强调了完善生物科技资源库、生物样本库等科研平台建设的规划［4-5］。2019 年，国家卫健委发布了《关于全面加强人类遗传资源管理工作的指导意见》，加强对生物样本库的监管和管理［6］。目前，我国的生物样本库建设正处于快速发展阶段，在样本库的建设、管理和利用方面仍有诸多问题亟待解决。
1.1 定义
生物样本库，又称“生物银行”（biobank），主要用来标准化收集、处理、储存及应用健康和疾病生物体的生物大分子、细胞、组织及器官等样本，以及与这些生物样本相关的临床、病理、治疗、随访、知情同意等资料及其质量控制、信息管理与应用系统［7］。
1.2 分类
随着科技的发展，生物样本库蓬勃发展，种类繁多。生物样本库按研究项目可以分为国家生物样本库、人口队列样本库和疾病样本库；
按学科可以分为综合型样本库和单学科样本库；
按资金来源可分为课题基金生物样本库、机构型生物样本库和政府型生物样本库；
按信息架构模式可以分为自上而下型和自下而上型［8］。
2.1 国外生物样本库的发展概况
国际生物样本库起步较早。自1987 年美国建立国家级肿瘤生物样本库（Cooperative Human Tissue Network，CHTN）开始，1998 年冰岛生物样本库（HealthSector Database，HSD）建立，1999 年英国生物样本库（United Kingdom Biobank，UK biobank）建立，欧盟也于2008 年筹建了泛欧洲生物样本库与生物分子资源研究平台（Biobanking and Molecular Research Inforstructure，BBMRI）［9］。随后，生物样本库的建设成为欧美各国科学研究的重点工程。目前，英国、美国、瑞典、法国、荷兰和意大利的大型生物样本库的数量居于世界前列［10］。另外在亚洲，韩国、日本和新加坡已经建立了全人口生物样本库［11］。在国际上，生物样本库建设已经较为成熟，大都是自上而下的模式，建设前给予顶层设计，不断向自动化、大型化、信息化、标准化发展，建立了高度开放的公共信息平台，为生物样本的转化和利用夯实了基础。例如美国国立癌症研究所［12］存储了80 余万份样本资源；
英国生物样本库［12］作为大型前瞻性队列研究的生物样本库，储存了1 500 多万份生物样本；
丹麦国家生物样本库［12］储存了798万多份生物样本。
2.2 我国生物样本库的发展概况
自1994 年建立中华民族永生细胞库以来，我国生物样本库数量持续增加，由于我国经济发展不均衡，早期样本库主要建立在一线城市，直到2010年后才向中西部城市发展［7］。相继建立了科室库、重大项目库、医院库和区域库等专项生物样本资源库，如脐带血造血干细胞库、上海张江生物银行、天津肿瘤医院肿瘤组织样本库、北京大学第一医院人类血液样本库、国家肝癌样本库、中医药库、深圳国家基因库等，以及大于200 万份的传染病样本库［13-14］。目前，国内95% 以上的大型三级甲等医院，都建立了自己的临床生物样本库［15］。而这些医院建设的专病库、医院库大多属于自下而上的模式，能整合现有的信息资源，建立协作网络，形成共享资源。但在顶层设计方面还缺乏全链条的考虑，造成样本信息标准不统一、样本信息质量不高、信息化资料不相容［16］。除了各个医院和科研机构建立的样本库外，海关口岸作为国家出入境检验检疫的国门，多年来保存了大量的检疫性动、植物样本，动、植物病原微生物样本，人类病原微生物样本等，具有极高的生物安全战略储备特性。目前，已有海关系统规划了生物样本库建设工作，如广东口岸结核分枝杆菌生物样本库［17］和上海海关生物资源中心的建立。但这些资源都是在各个实验室分别保存，迫切需要进行统一的、规范化保存和管理，确保样本质量和安全，并且实现资源共享，提升样本使用效率。
3.1 标准化体系
生物样本具有多样性，采集、运输、接收、处置、保藏和使用等各环节都会影响样本的质量与完整性，最后影响生物样本的使用与科研价值。完善有关法律法规并建立行业或者国家标准，对于生物样本资源的有效保护和使用具有重要的意义。
国际标准化组织生物技术委员会发布的ISO20387 标准［18］是第一个面向生物样本库的国际标准，从质量、安全、信息、伦理等众多层面对样本库加以规范。对生物样本库组织管理结构和人员赋予了不同的职责、权利和相互关系，提出了对生物样本库人员进行能力评估、人员培训等要求。
近年来，我国生物样本库的建设、管理等各方面工作不断迈向标准化和规范化。为推动我国生物样本库标准化建设的发展，2009 年中国医药生物技术协会组织生物样本库分会正式成立，并组织编写了《中国生物样本库与数据库建立指南》，于2011年出台了《中国医药生物技术协会生物样本库标准（试行）》。2015 年，我国成立了全国生物样本标准化技术委员会（SAC/TC 559），主要负责生物样本的采集、处理、存储、管理、分发及相关技术、方法、产品领域国家标准的制订和修订工作［8］。2019 年7月，《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》发布，对我国人类遗传资源采集和保藏等相关管理工作作出了明确规定。2019 年8 月，中国国家标准化管理委员会发布了首个生物样本库国家标准GB/T 37864-2019《生物样本库质量和能力通用要求》［19］，规定了生物样本库能力、公正性、持续运行（含质量控制）的通用要求，确保生物样本和数据资料的质量。后续更多的国家标准的制定，如GB/T 38576-2020《人类血液样本采集与处理》、GB/T 38735-2020《人类尿液样本采集与处理》、GB/T 38736-2020《人类生物样本保藏伦理要求》、GB/T 39766-2021《人类生物样本库管理规范》、GB/T 39767-2021《人类生物样本管理规范》、GB/T 39768-2021《人类生物样本分类与编码》，更加完善了样本库标准化体系的建设。目前，各大医院、科研机构等生物样本库建设单位纷纷按照国家标准及国际标准建设高质量的生物样本库。2021 年，广东省中医院生物资源中心成为我国首家医疗系统通过ISO20387 认可的综合性样本库［20］。当前实施并通过中国合格评定国家认可委员会（China National Accreditation Service for Conformity Assessment，CNAS）ISO 20387：2018 认可的临床生物样本库仅5家，有国家干细胞资源库、广东省中医院生物样本库、北京友谊医院生物样本库、北京生命科学园生物科技研究院有限公司、国家呼吸疾病临床研究中心［15］。ISO 20387 推动了样本库管理能力、技术能力、人员能力和实施运作能力等全面提升，确保提供高质量、标准化的生物样本和相关数据。
3.2 信息化体系
随着样本库价值的提升，样本库建设数量和保藏的生物样本数量越来越多，样本信息的传统保存方式因样本信息量增长、样本管理流程过于复杂，已无法满足现代医学快速发展的需求。在成熟的计算机应用管理和信息化技术的支撑下，样本信息化管理系统的建设能带动样本库的精细化管理，不仅可以快速追踪样本信息和记录，而且对于生物样本的科学收集、诊治的临床信息、实验数据等进行了科学规范化管理，增加了样本管理的准确度［21］，实现样本的全生命周期管理，包括样本采集、入库、申领、出库、归还、盘点、转移和销毁等环节的管理。
目前已有多个国家通过顶层设计建立了大规模的国家级生物样本库网络，如美国癌症生物医学信息网络（Cancer Biomedical Informatics Grid，CaBIG）［22］、加拿大肿瘤资源库协作网（Canadian Tumor Repository Network，CTRnet）［23］、生物样本库和生物分子资源研究中心-欧洲研究基础设施联盟（Biobanking and Biomolecular resources Research Infrastructure-European Research Infrastructure Consortium，BBMRI-ERIC）［24］、爱沙尼亚的人群生物样本库信息系统［25］等。它们为复杂化、多样化的样本信息交互、存储、分析提供了信息化平台，协调样本库之间的样本收集、管理、分配和数据分析等各项活动，通过共享平台，使资源共享。例如英国生物样本库已于2017 年4 月30 日向全球科研人员开放了全部数据［26］。
将海量的样本信息进行储存、传输、整合和解读，离不开信息技术体系的支撑。上海在多个医院信息系统中进行数据的获取、整合而建立的“上海市组织样本库项目”和“上海临床信息平台项目”就是信息化体系建设的体现，它为多中心医院信息化系统（hospital information system，HIS）数据库和生物样本库的对接、数据获取和二次挖掘利用开启了思路［27］。2007 年，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心开始建设呼吸疾病生物样本库，已收集超过100 万份生物样本资源，并构建了信息化共享平台，以促进样本资源的合理应用［28］。2017 年，科技部等部委也下发通知［29］，提出依托相关医疗机构建设一批国家临床医学研究中心，大规模整合临床医学资源，构建大数据、样本库等专业化的临床医学公共服务平台。
3.3 管理体系
3.3.1 信息管理体系
生物样本库信息化管理是采用信息化技术手段，管理从采集到应用生物样本和相关数据过程所涉及的工作流程。获取数据、分析数据和应用数据是实施信息化管理的核心。信息化管理也是样本库质量管理体系建立过程的重要环节，能借助计算机将信息技术引入到生物样本库质量管理体系中。生物样本库的信息化建设，依赖于完善的样本库信息管理系统或平台。随着信息网络化的推进，生物样本库尤其是临床生物样本库已从以存储样本为中心的实体型建设转化为储存数据为中心的生物信息样本库。从信息技术的发展阶段来看，生物样本库信息管理系统已经历了无数据集中管理系统、单机版数据管理系统、基于本地局域网的数据管理系统和基于广域网的数据云管理系统这4 个阶段［17］。目前，基于广域网的数据云管理系统实现了数据云存储，可以保障信息数据的安全性，提高了监控实时性。
3.3.2 安全管理体系
生物样本库拥有信息共享的特性导致安全风险增加，因此，安全管理是开展临床生物样本库样本保藏工作的重要前提，从安全管理制度、安全评估、设施及环境、样本的采集、处理、保藏等方面建立完善的临床生物样本库安全管理网络体系，才能有效规避样本保藏活动中潜在的生物安全风险。样本库的信息安全、人员安全、设备安全和网络安全等都需要建立有效、规范的管理体系，以保障样本库的正常运行。2021 年实施的《中华人民共和国生物安全法》［30］对病原微生物实验室生物安全管理、人类遗传资源和生物资源安全管理做出了明确规定，加强了国家对人类资源和生物资源采集、保藏、利用等活动的管理和监督，为生物样本库安全管理体系建设提供了重要法律依据。截止现在，我国《民法典》《刑法》《网络安全法》《数据安全法》《个人信息保护法》《人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批行政许可服务指南》等法律法规，在个人信息保护、数据安全方面，已经形成了可实施的操作指引。
4.1 人工智能
在精准医疗时代下，生物样本库高度依赖信息技术，将海量的样本信息、诊疗信息和基因信息存储、上传到云端并加以整合，因而人工智能（artificial intelligence，AI）技术逐步应用于生物样本库的收集、管理和利用。如中山大学中山眼科中心AI团队研发了一种医学图像密集标注技术Visionome，可准确识别多种眼前段病变，准确率高达93.75%，实现了AI 跨专科、多病种应用［31］。但AI 在生物样本库领域中的应用研究尚属小众。
4.2 区块链技术
生物样本资源共享还存在着资源存放混乱、信息化程度低等问题，而区块链技术作为一个由多方共同维护、去中心化的分布式记账技术，具有可溯源、不可篡改、高冗余、安全透明及成本低廉等属性，可有效解决生物样本数据泄露、捐献者隐私保护和伦理问题，使人们愿意信任和乐意共享数据。在生物样本库的建设中充分使用区块链技术，有望建设出有特色、规模化、可持续化、社会效益高的生物样本库。
5.1 存在问题
5.1.1 样本资源分散、单一
我国人口众多，生物样本资源种类丰富，但因为地域辽阔且区域间存在疾病差异，各地的医疗、科研机构相对独立，导致全国的生物样本库各自为战，独立进行样本的收集和管理、样本资源分散不集中，出现一些低标准、低质量重复建设，各机构间无法共享样本信息，造成珍贵样本的浪费［26］。
5.1.2 资源共享经验不足，资源利用率不高
我国样本库建设经历了各自为战到规范化、标准化的过程，进入21 世纪，生物样本库呈现的主要特点之一就是各个研究机构之间加强了对样本资源的共享。但很多机构共享经验不足，缺乏经济学意识，推广力度有限，资源转化方面进展缓慢，导致样本资源利用率不高。
5.1.3 缺乏专业的人才队伍
样本库各岗位的工作人员是样本库正常运转的关键，随着样本库的快速发展，样本库人才需求巨大。目前各院校均无样本库相关的学科专业，导致缺乏专业学习的样本库人才。在实际工作中，部分人员为兼职参与，缺乏规范的操作培训，容易造成样本质量参差不齐或出现生物安全事故。
5.2 对策
我国的样本库建设迫切需要自上而下模式、目标为导向的顶层设计，建设大规模的国家级统筹型生物样本库网络，对我国种类繁多的样本资源，如国境口岸的样本资源、社区居民的样本资源，进行有机整合，而非简单粗暴性整合或获取样本库资源，真正有效促进资源共享，实施大规模、高通量的研究。加强样本库人才队伍的建设，增加样本库相关专业的学习渠道，特别是多学科的综合学习，培养专业的样本库人才，加大人才储备。生物样本库实现专人专管，减少兼职人员比例，定期组织培训，学习样本库管理的各项规程。建立完善的绩效评估和职称评定的制度，稳定人才队伍。把更多的科技新技术融入到生物样本库的建设中，提高样本库的建设效率和利用效率。
近十余年来，随着我国对生物样本库的逐步重视，各种法律法规及标准的制定，生物样本库进入了快速发展期，各类型生物样本库纷纷涌现并迈入了标准化、集约化和信息化时代。但在高水平样本库的标准集约化建设和管理方面仍落后于发达国家，我们需要在规范样本库的建设机制、提高信息化程度、完善标准化流程、加强可持续管理和运营机制、完善伦理建设、资源整合、构建科学的共享机制等方面继续努力，以促进我国生物样本库的高效和持续发展。
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