李晓桐 赵晓斌 吕瑞娟 袁磊磊 陈 谦 王 群 艾 林*
(1.首都医科大学附属北京天坛医院核医学科,北京 100070;2.首都医科大学附属北京天坛医院神经内科,北京 100070)
自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE)是自身免疫机制介导的神经系统炎性疾病。近年来,随着对AE研究的不断深入,以及检验技术的发展,越来越多的不同类型AE抗体被发现。抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体相关自身免疫性脑炎(leucine-rich glioma-inactivated 1 antibody-associated autoimmune encephalitis,LGI1-AE)是近年来逐渐被认识的一类神经细胞膜表面抗原抗体相关的AE,它的特征是伴有癫痫发作的亚急性或快速进行性认知障碍、面臂肌张力障碍发作(faciobrachial dystonic seizures,FBDS)和神经精神症状,患者通常不伴有肿瘤,多数对免疫治疗有效[1-3]。FBDS具有很高的特异性,常以LGI1-AE的首发症状出现[4],主要表现为非常频繁(平均每天50次)和短暂的同侧面部和四肢的不自主运动(通常每一次发作<3 s)[5]。目前关于LGI1-AE 的报道中病变大多发生于边缘系统,具有典型的内侧颞叶(medial temporal lobe,MTL)异常信号或者高代谢表现,而以基底节(basal ganglia,BG)区病灶为首发、急性起病并有精神、认知障碍的病例少见报道。故本研究回顾性分析首都医科大学附属北京天坛医院43例明确诊断为LGI1-AE 患者的典型及不典型表现,临床及18F-脱氧葡萄糖(18F-deoxyglucose,FDG)正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography,PET)/电子计算机断层显像(computed tomography,CT)检查资料,研究脑葡萄糖代谢特点,以提高早期诊断率。
1.1 研究对象
参照《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[6]诊断标准,选择首都医科大学附属北京天坛医院自2014年10月至2020年11月确诊的43例LGI1-AE 患者进入研究。所有患者均行AE抗体检查,其中脑脊液或(和)血清中抗LGI1 抗体为阳性(++),脑脊液抗LGI1 抗体滴度大于1∶3.2,血清中抗LGI1 抗体滴度大于1∶10。43例患者中男性31例,女性12例;中位年龄58岁(31～78)岁;24例患者为急性起病(3个月内),19例患者呈慢性发病过程(3个月以上)。发病前均无上呼吸道感染病史。
根据FBDS的存在与否将患者分为FBDS和非FBDS两个亚组。通过比较这两个亚组的18F-FDG PET结果,分析了受试者BG区的高代谢状态,进而推断FBDS的可能病因或性质。
本研究利用的研究信息不含有使受试者的身份被直接识别或通过与其相关的识别物识别的信息,免除伦理审查。本研究符合 2013 年修订的《赫尔辛基宣言》要求。
1.2 18F-FDG PET/CT图像检查方法
43例患者采用美国GE公司生产的Elite Discovery采集18F-FDG PET图像,所有患者禁食至少4h,血糖不能超过8 mmol/L,未接受抗精神病药物治疗。18F-FDG静脉注射剂量为3.7～5.0 MBq/kg,18F-FDG注射后静息40 min至1 h,后进入专用室扫描。首先进行低剂量CT扫描,衰减校正的CT参数为120 kV,螺距0.984,自动管电流60～180 mA,层厚3.75 mm。随后在飞行时间法(time of flight,ToF)3D成像(3D-ToF)模式下进行PET扫描;对于LGI1-AE患者,进行大约30～35 min的全身(包括大脑区域)FDG-PET扫描。
1.3 图像分析
所有影像学资料均由2 名影像科医师共同分析,记录病灶部位、数量、形态、信号及PET 表现,如有分歧经上级医师介入达成一致意见后录入信息。
1.4 统计学方法
2.1 患者临床表现及特点
43例患者中有42例(98%)患者表现为癫痫发作,其余1例患者仅有FBDS。复杂部分性发作(complex partial seizures,CPS)和全身性强直阵挛发作(generalized tonic-clonic seizures,GTCS)是癫痫发作的两种主要形式,共有22例(51%)患者表现出明显的FBDS,同时累及手臂和同侧面部(63%),只有26%的患者出现意识障碍。其他症状包括记忆力下降(88%),精神障碍(抑郁,7%;幻觉,26%;行为异常,30%),睡眠障碍(53%)。仅1例患者(2%)出现结直肠腺瘤,其余42例患者在平均1.55年(0.3～4年)的随访期内未发现肿瘤,详见表1。
表1 LGI1-AE患者临床特点总结
所有43例患者(100%)均为抗LGI1抗体阳性。LGI1抗体通常在血清(95%)和脑脊液(89%)中可检测到,但有7例患者(16%)仅在脑脊液中或血清中检测到LGI1抗体阳性(分别为5例和2例)。低钠血症者29例(67%)。43例患者中有14例(33%)出现脑脊液细胞增多症(范围为6～25个白细胞/μL)和蛋白浓度升高(范围为46～73 mg/dL),详见表1。
2.2 PET/CT检查结果
18F-FDG-PET显示代谢异常共40例(93%),全部(100%)表现为高代谢。在LGI1-AE患者中,MTL和BG是两个不同的代谢位点。7例(16%)患者仅表现为MTL高代谢,而9例患者(21%)仅表现为BG区的高代谢。其余24例患者(56%)同时存在MTL和BG区代谢增高,因此33例(77%)患者表现为BG区高代谢,31例(72%)的患者表现为MTL高代谢(图1)。
图1 LGI1-AE典型表现患者治疗前后18F-FDG PET-CT影像表现
共40例患者(FBDS=21例,非FBDS=19例)的18F-FDG PET显示代谢增加。根据每个亚组中病变的位置将患者的代谢模式分为3种类型(仅BG、仅MTL和BG+MTL)。在21例FBDS患者中有7例(33%)仅检测到BG区高代谢,而在19例非FBDS患者中只有2例(10%)出现BG区高代谢(33%vs10%,P<0.05)。仅在BG亚组中,共有7例(78%)患者表现为FBDS,2例(22%)患者表现为非FBDS(P<0.05)。
本研究共包含急性期患者24例(56%),慢性期患者19例(44%)。急性期行FDG-PET检查的LGI1 AE患者主要表现为BG和MTL的高代谢。FDG-PET的BG和MTL在慢性期仍表现为高代谢。无论是急性期还是慢性期,FDG PET高代谢均定位于BG和MTL(P<0.001)。然而,BG和MTL急性期和慢性期之间的代谢变化差异无统计学意义。
2.3 治疗与随访
共有12例(28%)受试者接受了18F-FDG-PET的随访,所有受试者的18F-FDG摄取均较开始时明显减少或正常;随访时间为临床治疗后(68±10)d。
所有43例(100%)患者均接受一线免疫治疗,包括静脉注射免疫球蛋白(intervenous immunoglobulin,IVIG)、静脉注射甲泼尼龙(intervenous methylprednisolone,IVMP)和口服类固醇(至少6个月)。共有32例(74%)患者同时使用IVIG和IVMP,而5例(12%)患者使用单独的IVIG,6例(14%)患者单独接受IVMP。由于疾病的进展,只有3例患者接受了免疫抑制剂(硫唑嘌呤、马替麦考酚酯)的治疗。采用改良Rankin评分(modified Rankin Scale,mRS)评定疗效。大多数患者的病情在免疫治疗后得到改善(mRS≤2)(图1)。
然而,10例(23%)患者在平均1.55年(0.3～4年)的随访期内复发。在单纯BG区高代谢组中,只有2例(22%)患者复发,其余7例患者没有复发(P<0.05)。2例(29%)仅表现为MTL高代谢的患者复发。BG区和MTL同时高代谢组有6例(25%)复发,18例未复发(P<0.05)。提示单纯BG区或BG区+MTL高代谢患者复发率较低(P<0.05)。
根据神经细胞抗原的分布不同,AE 可分为抗细胞表面抗原抗体相关的AE和抗细胞内抗原抗体相关的 AE[7-8]。LGI1-AE 属于抗细胞表面抗原抗体相关,抗 LGI1 抗体破坏突触间的信号传递,导致神经兴奋过度,边缘型患者临床主要表现为精神行为异常、认知障碍、记忆力下降、癫痫发作、言语和运动障碍等,重者可有意识丧失或昏迷,可能被误诊为单纯的海马硬化或其他精神障碍性疾病,从而导致延误诊断,影响后期疗效。
脑内葡萄糖代谢与神经元活动密切相关。局部高代谢可能反映了脑炎炎性病变引起的神经元活动增加。此外,大脑代谢功能障碍的异常通常是动态变化的,目前常先于结构变化。本研究结果主要是基于首次住院的LGI1-AE患者的18F-FDG PET检查显示高代谢或正常代谢,这可能与先前的研究[4,9]一致。此外,与以前的研究[10-11]结果类似,18F-FDG PET在接受随访的12例患者中显示出可逆的代谢模式。这一观察结果支持了18F-FDG PET与疾病严重程度相关,以及它可能被用来评估LGI1-AE患者的治疗疗效。
本研究结果主要显示了LGI1-AE受试者在BG和MTL中的代谢模式异常。然而,有研究者[12-13]也在一些个体病例中发现纹状体、小脑和皮质区域的异常高代谢。此外,以往的报道[14-15]表明,BG和MTL高代谢也存在于个别病例中的其他亚型AE。所以,这种表现并不是抗LGI1脑炎的独特代谢模式。本研究回顾了AE的18F-FDG PET影像,发现与其他类型的AE相比,BG和MTL是LGI1-AE患者的两个比较特异性的位置。因此,可能需要更多的前瞻性研究来阐明其他AE亚型的代谢模式,并进一步评估纹状体高代谢在LGI1-AE患者中的临床价值。
关于FBDS的起源一直存在广泛的争论,但到目前为止还没有得出明确的结论。发作期脑电图(electro encephalo gram,EEG)和神经影像检查是目前临床上用于解释FBDS病因或定位的两种主要方法。本研究表明,单纯BG18F-FDG高代谢在FBDS中所占比例较高,而非FBDS的受试者很少出现这种情况。因此,本研究提示BG异常可能参与了FBDS的发病机制,并进一步支持了LGI1相关的FBDS更可能是一种运动障碍的假说,而不是本质上的癫痫疾病。然而,也有研究者[16]假设FBDS可能起源于皮质和皮质下区域之间的网络功能障碍。
本研究的主要局限性如下:(1)本研究为回顾性研究:由于并非所有在观察期内被诊断为LGI1-AE的受试者都同意进行18F-FDG-PET检查,因此可能存在因样本量较小而导致的潜在选择偏差。(2)并不是所有亚型的AE都进行了FDG PET评估。(3)本研究中,LGI1-AE的诊断主要是基于抗体的检测,在疾病的进一步发展过程中,抗体检测不一定与最终确定的诊断相匹配。因此,笔者的研究是探索性的,还需要广泛的前瞻性研究来验证LGI1-AE的代谢模式,需要标准化的18F-FDG PET方案来满足诊断LGI1-AE的要求。
综上所述,本研究通过对43例发生在不同部位的 LGI1-AE患者的影像学及临床特点进行分析,发现18F-FDG-PET对抗LGI1-AE的诊断比MRI更敏感,BG区和MTL高代谢是LGI1-AE与其他亚型相比的两个独特指标。孤立的BG高代谢在FBDS患者中更常见,并可能提示BG区损伤导致FBDS发作。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明李晓桐:提出研究思路,设计研究方案,收集、统计、分析临床资料及数据,撰写论文;赵晓斌:提出研究思路,设计研究方案,收集临床资料及数据;吕瑞娟、王群:收集临床资料及数据;袁磊磊、陈谦:临床资料及数据收集,论文把关、审定;艾林:论文总体把关、审定。
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