马丹风，孙岩
山东第一医科大学附属省立医院血管外科，山东 济南 250021
脑卒中已成为中国成年人致死的首要病因[1]。据统计，中国缺血性脑卒中发病率约占脑卒中的80%，且发病率呈逐年上升趋势[2]，其中，粥样硬化性颈动脉狭窄是缺血性脑卒中发生的重要危险因素[3]。颈动脉支架置入术（carotid artery stenting，CAS）是治疗颈动脉狭窄的有效术式，也是脑卒中防治工作中重点推广的适宜技术[4]。CAS创伤小、恢复快，尤其适合不耐受颈动脉内膜剥脱术的高危患者[5]。支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）是CAS术后常见的并发症，可导致支架内血流量减少，诱发缺血性脑卒中[6]。ISR的发病机制复杂，是多种因素相互作用的结果[7]。国内外学者对脑卒中患者发生ISR的风险开展了多项研究[8-10]，由于样本量较小，且评价指标不同，部分危险因素存在争议。因此，本研究对CAS术后发生ISR的危险因素研究进行Meta分析，以期为CAS术后ISR的预防提供参考，现报道如下。
1.1 文献检索
采用主题词和自由词相结合的检索策略，通过计算机检索中国知网、万方数据库、维普中文科技期刊、中国生物医学文献数据库等中文数据库，PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library等英文数据库，检索时间为自建库起至2022年1月1日，中文检索关键词为“颈动脉”“支架”“再狭窄”，英文检索关键词为“carotid arteries”“stents”“risk factors”。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：（1）研究对象为接受CAS的患者；
（2）结局指标为随访期内发生颈动脉ISR；
（3）病例对照研究、对列研究；
（4）统计方法准确。排除标准：（1）重复发表、无法获取或非中、英文的文献；
（2）研究对象包含接受单纯球囊扩张术的患者；
（3）结局指标模糊、数据不完整或质量较低的文献。
1.3 文献筛选及资料提取
采用双人独立完成并交叉核对的方式进行文献筛选，如有不同意见，则通过讨论或请第3名研究人员协助裁定。对符合纳入标准的文献进行资料提取，提取内容包括研究者姓名、发表年份、研究类型、病例组及对照组样本量、危险因素等。
1.4 文献质量评价
文献评价均采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）半量化星级系统评价偏倚风险，包括3个项目，8个条目，满分为9分，其中，4分以下为低质量研究，7分以上为高质量研究。
1.5 统计学方法
采用Rev Man 5.4.1软件进行Meta分析，二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI表示，连续型变量采用Inverse Variance（IV）统计法。若检测指标的测量工具相同，连续性变量采用均数差（mean difference，MD）及其95%CI为效应分析统计量；
若测量工具不同，则以标准化均值差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI为效应分析统计量。OR/MD ＞1为危险因素，OR/MD＜1为保护因素。纳入文献异质性采用Q检验，若I2≤50%，P＞0.1，纳入研究无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；
若I2＞50%，P≤0.1，纳入研究存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。采用漏斗图评估发表偏倚。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 文献检索结果
通过各数据库检索得到文献3491篇，剔除重复文献后，得到文献2494篇；
剔除病案报道、Meta 分析、综述和实验研究，得到文献1407篇；
阅读摘要后剔除不合格文献1203篇；
阅读全文后，剔除内容不符、统计方法不准确、未给出结局指标、研究对象重复等不合格文献182篇。本研究最终纳入文献22篇[11-32]。
2.2 文献基本信息及质量评价
本研究共纳入22篇文献，3396例患者，共纳入16个因素，纳入文献均为高质量研究。（表1）
表1 纳入文献的基本信息
2.3 Meta 分析
糖尿病、吸烟、高血压、高脂血症、外周动脉疾病、闭环支架、残余狭窄均是CAS术后发生ISR的危险因素（OR/MD ＞1，P＜0.05）；
开环支架是CAS术后发生ISR的保护因素（OR/MD ＜1，P＜0.05）；
性别（男性）、年龄、年龄（≥70岁）、冠心病、饮酒、脑卒中、预扩张、症状性颈动脉狭窄、后扩张均不是CAS术后发生ISR的影响因素（P＞0.05）。（表2）
表2 CAS术后发生ISR影响因素的Meta分析
2.4 敏感性分析
将Meta 分析中异质性较高的因素进行敏感性分析，敏感性分析结果显示，年龄、年龄（≥70岁）、脑卒中均不是CAS术后发生ISR的影响因素（P＞0.05）；
糖尿病、高血压、残余狭窄均是CAS术后发生ISR的危险因素（OR/MD＞1，P＜0.05），症状性颈动脉狭窄是CAS术后发生ISR的保护因素（OR/MD ＜1，P＜0.05）。（表3）
表3 敏感性分析结果
2.5 文献发表偏倚评价
以性别（男性）、年龄、冠心病、糖尿病、吸烟、高血压、高脂血症为影响因素纳入的文献均大于10篇，采用漏斗图评价各影响因素纳入文献的发表偏倚情况，结果显示，上述因素纳入文献的发表偏倚可能性较小。（图1）
图1 CAS术后发生ISR的文献发表偏倚漏斗图
CAS是颈动脉狭窄或闭塞的主要治疗方法，由于CAS术式、支架类型和术后随访时间的差异，其术后ISR发生率为1%～30%[31]。CAS多在术后1年内发生ISR，主要原因包括动脉弹性回缩、血栓形成、内膜增生和动脉管壁重塑[32]。目前，动脉管壁重塑和凝血级联反应激活导致的血栓形成是CAS术后ISR 的主要影响因素。CAS术中球囊扩张和支架对管壁的支撑作用可损伤动脉内膜，导致内皮细胞的损伤、血管平滑肌细胞增殖和血小板聚集，诱发ISR[33]。ISR降低了颈动脉支架内的通畅率，与脑卒中关系密切[34]，因此，分析CAS术后发生ISR的影响因素有重要临床意义。
3.1 糖尿病、高血压、高脂血症均是CAS 术后发生ISR 的危险因素
研究显示，高血压是动脉粥样硬化的独立危险因素，通过影响血管平滑肌细胞的分化，诱导动脉的重构[35]。支架置入损伤血管内皮细胞，导致其通透性增加，糖尿病高糖、脂质代谢异常、慢性炎症反应状态又可加重血管内皮的损伤，诱导其增殖和转化，从而参与ISR的发病过程[36]。血脂代谢异常参与动脉粥样硬化的病理过程，脂质在动脉内膜下的异常累积，脂质代谢异常诱导的慢性炎症反应均可诱导动脉粥样硬化[37]。本研究发现，高血压、糖尿病、高脂血症均为CAS 术后发生ISR的危险因素，但高血压和糖尿病两种因素纳入文献存在异质性，与CAS术后发生ISR的相关性有待进一步研究。
3.2 吸烟、外周动脉疾病均是CAS 术后发生ISR 的危险因素
烟草包含300多种有害物质，可诱导自由基产生，损伤血管内皮细胞，抑制一氧化氮合成，加速动脉粥样硬化[38-40]。研究显示，吸烟指数与颈动脉、下肢动脉的斑块分级和硬化程度密切相关[41]。王晓静等[42]研究发现，中老年下肢动脉硬化闭塞症患者合并无症状性颈动脉粥样硬化的比例为24.16%，且下肢动脉硬化闭塞症严重程度与无症状性颈动脉粥样硬化的严重程度相关。本研究发现，吸烟、外周动脉疾病均是CAS术后发生ISR的危险因素，因此，督导患者戒烟，加强合并外周动脉疾病患者的随访是预防ISR的重要措施。
3.3 闭环支架和残余狭窄均是CAS 术后发生ISR 的危险因素
本研究结果显示，闭环支架是CAS术后发生ISR的危险因素，这可能与闭环支架在动脉分叉等解剖结构中的适形性相对较差有关[41]。CAS 术后残余狭窄与ISR的相关性存在争议，有研究认为颈动脉术后30%～40%的残余狭窄率对血流动力学的影响较小[42]。剔除异质性文献后，本研究结果显示，残余狭窄是CAS术后发生ISR的危险因素。因此，医务工作者应重视CAS术后残余狭窄率对ISR的影响，但也应避免对残余狭窄的过度干预，降低内膜损伤和支架内血栓形成的发生率[43-45]。
3.4 开环支架是CAS 术后发生ISR 的保护因素
本研究结果显示，开环支架是CAS术后ISR 发生的保护因素，与Texakalidis等[46]研究结果相似。开环支架设计为节段性单元环，径向支撑力较好，贴壁性能优良[45，47]，可能是开环支架降低CAS术后ISR发生风险的原因。
3.5 症状性颈动脉狭窄是CAS 术后ISR 发生的保护因素
症状性颈动脉狭窄与CAS术后ISR发生的相关性尚不明确，Dai等[16]与郭蕾[28]研究结果相反。本研究结果显示，症状性颈动脉狭窄不是CAS术后发生ISR的保护因素，但纳入研究异质性较高，剔除异质性文献后，症状性颈动脉狭窄是CAS术后发生ISR的保护因素，但本研究纳入的样本量较小，仍有待进一步研究。
本研究纳入的文献数量有限，部分影响因素纳入研究的异质性较大，可能影响最终的结果，未来将进一步深入研究。
综上所述，糖尿病、吸烟、高血压、高脂血症、外周动脉疾病、闭环支架、残余狭窄均是CAS术后ISR的危险因素，症状性颈动脉狭窄、开环支架均是CAS术后ISR的保护因素。医务人员可参照上述因素对接受CAS的患者进行排查，制定相应的干预措施，以期降低再狭窄的发生率。