王 雨 刘 佳
活性氧是含有氧的活性分子，通常是以自由基形式存在，活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）是细胞氧化代谢过程的产物，在细胞中，ROS与抗氧化剂处于一个动态平衡状态，超过细胞抗氧化防御系统能力的ROS 会诱发氧化应激（oxidative stress, OS）的发生，OS可通过参与促炎信号传导、诱导细胞凋亡、下调自噬、损害线粒体功能等多种机制影响多种生物过程，导致病理性改变，参与炎症、糖尿病，炎症性肠病，阿尔茨海默病等疾病的发生发展[1～4]。近年来越来越多研究发现，OS 与口腔炎性疾病（包括牙周炎、扁平苔藓、复发性阿弗他溃疡、龋病）也密切相关。本文就近年来OS与口腔炎性疾病的相关性的研究进展作一综述，以期为口腔炎性疾病治疗及检测提供新思路。
1.氧化应激反应
在生物和医学领域，ROS 是含有一个或多个未配对电子的分子或分子碎片。ROS的来源既有内源性，也有外源性。内源性ROS 来源于线粒体呼吸链酶、吞噬细胞的呼吸爆发和各种氧化酶（如NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶）的活性产生，而外源性的ROS来源于乙醇、香烟、药物、食品、牙科治疗和牙科材料等[2，4]。当细胞和组织中存在过多的ROS，机体内抗氧化系统无法中和，造成体内氧化与抗氧化失衡，发生氧化应激反应（oxidative stress, OS），其过氧化产物能够破坏细胞成分，包括蛋白质、脂质和脱氧核糖核酸（deoxyribo nucleic acid, DNA）[4]。
2.氧化应激损伤机制
ROS过多导致的OS可造成脂质、蛋白质和DNA的过氧化损伤[2]。
（1）脂质过氧化：脂质过氧化是指多不饱和脂肪酸的结构被自由基或非自由基物种氧化成碳中心自由基（PUFA 自由基）或脂质过氧化物自由基，如4-羟基壬醛、丙二醛（MDA）[5]，脂质过氧化物比自由基更稳定，它们还可以与其他大分子发生反应，如DNA、蛋白质和磷脂。脂质的过氧化会改变脂质膜的结构，破坏细胞膜的选择性、流动性。因此，脂质过氧化产物通过对细胞膜的损伤参与多种疾病的发生发展[6～8]。
（2）蛋白质损伤：蛋白质在体内的高浓度及其与氧化剂高反应速率使得蛋白质在OS 时更容易受到ROS 攻击,氧化修饰的蛋白质会降低或失去其生物活性。蛋白质羰基是蛋白质氧化损伤的最广泛使用的生物标志物，反映了由多种形式的ROS 诱导的细胞损伤[9～11]。
（3）DNA 损伤：线粒体DNA 是ROS 的主要靶标之一,ROS 可引起DNA 双链断裂(double-strand breakage, DSB)和组蛋白H2AX（γH2AX）磷酸化、碱基水解、ATP耗尽和基因突变，最终导致细胞周期停滞和诱导程序性细胞死亡。ROS 攻击DNA 中的鸟嘌呤碱基，通过鸟嘌呤碱的羟基化形成8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）。8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxy-2-deoxyguanosine, 8-OHdG）的水平通常被认为是氧化应激引起的诱变的生物标志物[12～15]。
1.氧化应激与牙周炎（periodontitis）
牙周炎是牙齿支持组织的一种慢性炎症性疾病，临床上表现为牙齿结缔组织破坏和进行性骨吸收。Cherian DA 等人评估了牙周炎患者唾液样本中的脂质过氧化物丙二醛（malondialdehyde, MDA）水平，结果表示，与健康受试者相比牙周炎患者的MDA 水平显著升高，说明牙周炎患者体内OS 反应增加[16]。Zhang Z 等人通过多种生物信息学分析筛选氧化应激相关基因（OS 基因），发现六个关键OS基因（CXCR4、SELL、FCGR3B、FCGR2B、PECAM1 和ITGAL）与牙周炎风险增加显著相关，这些基因被筛选为牙周炎的危险因素，并确定其为参与调控牙周炎发展的NF-κB 信号通路、IL-17信号通路、Wnt/βcatenin 信号通路等多条信号通路的关键因子[17]。Almerich-Silla JM 等人发现随着牙周状况恶化，氧化应激生物标志物8-OhdG、MDA、总抗氧化能力（total antioxidant capacity, TAC）、两种抗氧化酶（谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase, GPx）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性增加，氧化应激标志物水平与不同类型牙周致病菌（牙龈卟啉单胞菌、伴放线聚集杆菌、福氏坦纳氏菌和密螺旋体）也具有显著的相关性[18]。核因子红细胞2 相关因子2（Nrf2）是细胞氧化还原稳态的主要调节因子，可上调一系列抗氧化基因，抵御氧化应激，在氧化反应中起着关键作用。Nrf2 缺乏可能会加速破骨细胞生成并增加氧化损伤，激活的Nrf2 可保护牙周组织免受氧化损伤，Siqi Ying 等人的研究证实结扎丝诱导的实验性牙周炎大鼠的氧化应激标志物8-OHdG、3-硝基酪氨酸（3-Nitro-Tyrosine,3-NT）和髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）显著增加，表明牙周炎中存在氧化应激反应，并验证低强度脉冲超声（Low-intensity pulsed ultrasound，LIPUS）通过PI3K-Akt/Nrf2 途径增加细胞核中的Nrf2，减弱氧化损伤，从而调节牙周炎中的牙槽骨稳态[19]。Iova GM 等人通过单纯结扎法诱导牙周炎模型，并测得大鼠模型血清中氧化应激标志物MDA、过氧化氢酶（catalase, CAT）、谷胱甘肽（glutathione,GSH）, 氧化型谷胱甘肽（oxidized glutathione, GSSG）等与对照组有明显差异，具有抗炎、抗氧化能力的姜黄素和芦丁单独或联合给药后可降低牙周炎大鼠牙周组织和血清中的氧化应激水平[20]。以上研究均表示，OS 在牙周炎的发病机制中发挥重要作用，且对牙周炎患者进行抗氧化治疗可见明显疗效，增加抗氧化剂水平和/或抗氧化活性的治疗方法可作为牙周炎的标准非手术治疗的补充，具有治疗价值。
中性多形核白细胞（polymorphonuclear leukocyte，PMN）是抵御牙菌斑中细菌病原体的第一道防线，ROS 主要由PMN 在炎症反应期间产生，ROS 的增加导致OS 可激活NF-κB 信号通路，促进促炎因子的表达，促炎因子通过在牙周破坏过程中诱导RANKL 刺激破骨细胞活性增加和成骨细胞死亡，打破了骨形成和骨吸收之间的稳态，导致牙周炎患者牙齿周围骨质流失[17，21，22]。
2.氧化应激与口腔黏膜病
（1）氧化应激与口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）:是一种病因不明的慢性炎症性疾病，也是一种自身免疫性疾病[23]。Darczuk D 等人对比研究40 例患者与健康对照组唾液中的抗氧化剂水平（谷胱甘肽过氧化物酶、尿酸），结果显示OLP患者唾液中的抗氧化剂表达水平与对照组具有显著差异，证明了OLP 的发病机制与氧化应激之间的相关性[24]。学者们研究天然产物如番茄红素、姜黄素等此类抗氧化剂对OLP 患者的疗效，结果显示番茄红素、姜黄素等抗氧化剂可减少OLP 患者血清中氧化应激标志物水平，减轻OLP患者症状和体征，说明抗氧化治疗对于OLP 是有效的[23，25]。脂质过氧化产物MDA 是OS最广泛使用的标志物,又由于其高细胞毒性，认为MDA 是肿瘤促进剂和致癌剂，研究结果显示MDA 在OLP患者唾液中显著升高，研究中的另一个发现是抗氧化剂（维生素C 和维生素E）水平的下降，这支持了ROS 介导的脂质过氧化和相关的抗氧化剂消耗可能参与口腔癌前病变OLP的病理生理机制的理论[26]。氧化应激标志物8-OHdG 是启动和促进癌变的一个因素，用于估计人类暴露于致癌剂后的DNA 损伤，也是评估DNA 氧化损伤的生物标志物，是许多口腔癌前病变的危险因素，OLP患者的唾液8-OHdG水平显著高于对照组[27，28]。
OLP是免疫介导的T细胞疾病，活化的T细胞释放细胞因子，细胞因子又可以刺激ROS 的释放，导致ROS的过度产生[29]。ROS的积累可以直接造成可逆或不可逆的细胞损伤，并有利于致癌的微环境的形成，OS 的发生和线粒体功能障碍之间有很强的相关性。线粒体DNA 对ROS 诱导的损伤比核DNA 更敏感。线粒体DNA 突变导致角质形成细胞功能障碍和细胞凋亡，从而促进OLP的发生[29]。目前，扁平苔藓的治疗只是缓解症状，还没有具体的治疗方法，但抗氧化治疗可成为OLP新的治疗靶点。
（2）氧化应激与复发性阿弗他溃疡（recurrent aphthous stomatitis，RAS）:是口腔黏膜的一种常见溃疡性疾病，表现为多发性复发的圆形或卵圆形溃疡，溃疡中心坏死，黄灰色假性膜，红斑边缘清晰可见[31]。学者们研究发现RAS患者体内抗氧化能力显著低于对照组，说明RAS 患者体内ROS 显著增加，致使抗氧化能力代偿性消耗[31～34]。DNA 损伤和OS之间密切相关，Tugrul S 等人还发现RAS 患者的DNA 损伤显著高于对照组，在相关性分析时，氧化应激标志物表达水平与DNA 损伤呈显著正相关，这种相关性支持了DNA 损伤是建立在氧化应激基础上的观点[33]。除抗氧化能力发生变化外，RAS 患者外周单核细胞中脂质过氧化物MDA 表达水平显著高于对照组[35]。
过量的ROS 对口腔黏膜的攻击会破坏细胞的正常功能和细胞结构的完整性，从而可能导致溃疡的发生。ROS 激活核因子kappa-B（NF-κB）和激活蛋白（AP-1）信号转导通路，参与细胞生长调节通路的基因转录，致使细胞凋亡和组织损伤[32]。现有学者选择具有抗氧化能力的药用植物在大鼠口腔溃疡模型进行试验，结果不仅说明了OS与复发性阿弗他溃疡的相关性，还证实了此种凝胶能够加速溃疡的愈合[36]。目前关于RAS 的病因和发病机制与OS 的关系是研究热点。但现有的文献研究仅是表明了RAS 与氧化应激的相关性，对于氧化应激与RAS 之间的联系机制尚无明确解释。
（3）氧化应激与龋病（dental caries）：龋病是最常见的慢性、非传染性、不可逆的口腔疾病[37]。而氧化应激在龋病的病因、发生发展中的作用也受到越来越多的关注。目前研究[38～40]最多的是低龄儿童龋（Severe early childhood caries，S-ECC)患儿唾液内氧化应激水平，尽管检测的氧化应激标志物种类稍有出入，但依然得出相同的结论，即通过非酶和酶抗氧化系统的增加来降低S-ECC 儿童的氧化损伤。而Salman BN 等人分别对儿童（3～12 岁）和青少年（13～18 岁）进行研究，结果表示患龋儿童组唾液氧化应激指数高于无龋儿童组，但在患龋青少年组的唾液氧化应激指数却低于无龋青少年组，与以往研究结果有所不同，不过文章中解释后者可能因为抗氧化能力的消耗导致[41]，目前在氧化应激与龋病相关性研究中不同年龄间是否具有差异没有定论，仍需进一步研究。虽然以上研究均阐明了龋病与氧化应激之间密切相关，但未阐明氧化应激与龋病之间的联系机制，仍需大量临床实验进一步探究，为未来的研究提供了理论基础。
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