周霞 崔春晓 林青 李志明 边甜甜 苏晓慧 张琦 李妍 李丽丽
［摘要］ 目的：分析骨轉移乳腺癌的数字乳腺Ｘ线摄影特征与免疫组化分型的相关性，以及骨转移灶的CT与MRI表现，并与无远处转移乳腺癌进行对比。方法：回顾性分析经手术病理证实的乳腺癌骨转移患者和无远处转移患者各90例（90个病灶）；
比较骨转移乳腺癌与无远处转移乳腺癌X线表现及免疫组化的差异。结果：①骨转移乳腺癌肿块以高密度为主，无远处转移乳腺癌肿块以等密度为主，差异有统计学意义（P<0.05）。②骨转移乳腺癌肿块边缘以模糊为主，无远处转移乳腺癌以毛刺状为主，差异有统计学意义（P<0.05）。③骨转移乳腺癌首诊区域淋巴结转移所占比例高于无远处转移乳腺癌，差异有统计学意义（P<0.05）。④相比骨转移乳腺癌，无远处转移乳腺癌无T4期患者，差异有统计学意义（P<0.05）。⑤骨转移乳腺癌Luminal A型及Luminal B型组织学分级以Ⅱ级为主，三阴性及HER-2过表达型以Ⅲ级为主，差异有统计学意义（P<0.05）。⑥骨转移乳腺癌Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型以肿块伴钙化为主，三阴性以肿块为主，差异有统计学意义（P<0.05）。⑦无远处转移乳腺癌Luminal A型、三阴性及HER-2过表达型，发生同侧腋窝淋巴结转移居多，Luminal B型多未发生同侧淋巴结转移，差异有统计学意义（P<0.05）。⑧无远处转移乳腺癌Luminal A型与Luminal B型组织学分级以Ⅱ级为主，三阴性及HER-2过表达型以Ⅲ级为主，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：骨转移乳腺癌不同免疫组化分型对应的临床病理学特征及影像学特征不同，有助于临床医师预测不同免疫组化分型的骨转移可能性，为治疗提供参考。
［关键词］ 乳腺癌；
骨；
转移；
乳房X线摄影术；
病理学；
免疫组化分型
Correlation analysis between mammography manifestations and immunohistochemistry types of breast cancer with bone metastatic
［Abstract］ Objective：To analyze the correlation between the digital mammography characteristics and immunohistochemistry types of breast cancer with bone metastases. To analyze the CT and MRI manifestations of breast cancer with bone metastases and the comparison with breast cancer without distant metastases. Methods：A retrospective analysis was performed for 90 breast cancer patients （90 lesions） with bone metastases and 90 breast cancer patients （90 lesions） without distant metastasis. The X-ray findings and immunohistochemistry of the two groups were compared. Results：The lesions with bone metastases were mainly high-density，while the leisons without distant metastasis were mainly isodense，the difference was statistically significant （P<0.05）. The margins of lesions with bone metastases were mainly blurred，the margins of lesions without distant metastasis were mainly burr-like，the difference was statistically significant （P<0.05）. The proportion of lymph node metastases at the first diagnosis of breast cancer with bone metastatic was significantly greater than that of breast cancer without distant metastasis （P<0.05）. Compared with the breast cancer patients with bone metastases，none of the patients without distant metastasis reached T4 stage，the difference was statistically significant （P<0.05）. Histological grades of Luminal A and Luminal B types of bone metastatic breast cancer were mainly grade Ⅱ，triple-negative breast cancer （TNBC） and HER-2 overexpression types were mainly grade Ⅲ，the difference was statistically significant （P<0.05）. Luminal A，Luminal B and HER-2 overexpression types of breast cancer with bone metastases were mainly masses with calcifications，TNBC was dominated by masses，the difference was statistically significant （P<0.05）. Ipsilateral axillary lymphnode metastasis occurred in Luminal A，TNBC and HER-2 overexpression types of breast cancer without distant metastasis，and most of the Luminal B types did not have ipsilateral lymphnode metastasis，the difference was statistically significant （P<0.05）. Luminal A and Luminal B types in breast cancer without distant metastasis were grade Ⅱ，and TNBC and HER-2 overexpression types were mainly grade Ⅲ，and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusions：The clinicopathological features and imaging features corresponding to different immunohistochemical subtypes of bone metastatic breast cancer are various，which is helpful to predict the possibility of bone metastasis with different immunohistochemical subtypes and provides a reference for treatment.
［Key words］ Breast cancer；
Bone；
Metastasis；
Mammography；
Pathology；
Immunohistochemical phenotyping
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年已取代肺癌成为全球患病率最高的癌症。60%～80%的乳腺癌患者伴发骨转移，25%～40%乳腺癌患者的第一转移灶是骨［1-2］。2011年St.Gallen共识根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER-2及Ki-67表达水平将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型和三阴性乳腺癌［3］。骨转移尤其好发于雌激素受体阳性患者［4］。乳腺癌骨转移免疫组化与影像特点相关性的研究尚未见报道。本研究旨在初步探讨骨转移乳腺癌X线表现与免疫组化分型的相关性，以及与无远处转移乳腺癌X线表现、免疫组化的差异，为乳腺癌的临床治疗分期、个性化治疗和预后评估提供更多依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析我院2013年6月至2022年12月确诊的发生骨转移的乳腺癌患者90例（90个病灶），均为女性；
年龄27～70岁，平均（48.1±11.9）岁。90个病灶中，Luminal A型17个，Luminal B型55个，三阴性乳腺癌12个，HER-2过表达型6个。纳入标准：①经手术病理证实为乳腺癌；
②仅转移至骨（包括区域淋巴结转移）；
③有完整的乳腺X线摄影资料，图像质量、拍摄条件及拍摄体位符合标准；
④具有完整免疫组化结果。排除标准：合并其他部位的恶性病变，无法区分转移来源。
选择同期符合以下标准的无远处转移乳腺癌患者90例（90个病灶）作为对照，均为女性；
年龄27～74岁，平均（49.4±9.2）岁。90个病灶中，Luminal A型14个，Luminal B型54个，三阴性乳腺癌11个，HER-2过表达型11个。纳入标准：①经手术病理证实为乳腺癌；
②5年内未发生远处转移（包括腋窝淋巴结转移）；
③具有完整的乳腺X线摄影资料，图像质量、拍摄条件及拍摄体位符合标准；
④具有完整的免疫组化结果。排除标准：①合并身体其他部位恶性病变；
②导管原位癌。本研究已通过医院医学研究伦理委员会批准（QYFYWZLL27618）。
1.2 仪器与方法
采用Hologic Selenia Dimensions System数字乳腺X线摄影机，在患者可耐受的情况下对乳房进行标准压迫，根据乳腺腺体量进行自动曝光。采用Combo模式摄影，同时行患侧乳腺的常规内外侧斜位和头尾位，数字乳腺X线断层摄影（digital breast tomosynthesis，DBT）、数字乳腺X线摄影（digital mammogram，DM）检查在Ｘ线管-7.5°～7.5°内围绕乳房旋转，每旋转1°低剂量曝光１次。曝光完成后获得低剂量二维图像，重建层厚为1 mm的三维断层图像，同时获得DBT和DM图像。
骨转移灶CT检查采用GE Lightspeed 16、GE Bright speed 16和Siemens Sensation Cardiac 64层CT机。先行常规轴位平扫，扫描参数：120 kV，250 mA，层厚５mm，层距2 mm，选取骨窗和软组织窗观察，再行冠状位和矢状位重建。
MRI检查采用GE 3.0ＴMRI扫描仪及脊柱专用线圈，矩阵256×256。掃描序列及参数：①矢状位上，FSE T1WI，TR 820 ms，TE 9.369 ms，激励次数４，视野40 cm×40 cm，层厚5 mm，层距1 mm；
FSE T2WI，TR 2 940 ms，TE 85.816 ms，激励次数４，视野40 cm×40 cm，层厚5 mm，层距1 mm；
STIR，TR 3 800 ms，TE 38.920 ms，激励次数４，视野40 cm×40 cm，层厚5 mm，层距1 mm。②冠状位STIR，TR 3 600 ms，TE 36.256 ms，激励次数４，视野40 cm×40 cm，层厚5 mm，层距1 mm。③横轴位STIR，TR 3 200 ms，TE 34.352 ms，激励次数４，视野20 cm×20 cm，层厚5 mm，层距1 mm。
1.3 图像分析
由2位高年资乳腺影像诊断医师在不知晓病理结果的情况下阅片，并达成一致意见。分析内容如下：参照第5版乳腺影像报告与数据系统对病变作出诊断分类，记录影像表现，如肿块形态（卵圆形、圆形、不规则形），肿块边缘（清晰、遮蔽、微分叶状、模糊、毛刺状），肿块密度（高、等、低），钙化的形态（圆形、无定形、不均质、细小多形性、细线样/细小分支状）和分布（团簇状、区域性、线样/段样、弥漫性）。根据肿块与钙化的伴随关系分为肿块、钙化、肿块伴钙化三大类型。骨破坏类型分为溶骨性、成骨性和混合性。
1.4 临床及病理学检查结果判定
根据临床及病理报告分析乳腺癌的病变大小、组织学分级、临床T分期、激素受体状态和区域淋巴结（同侧腋窝淋巴结）转移状态等。ER、PR表达阳性为阳性细胞，阳性细胞≥1%为阳性，<1%为阴性；
HER-2阳性为HER-2表达+++或荧光原位杂交法检测示HER-2基因扩增，阴性为HER-2表达0～++；
Ki-67<20%为低表达，
1.5 统计学方法
采用SPSS 26.0统计学软件分析数据。当n≥40且所有T≥5时，采用非校正χ2检验；
n≥40且1≤T<5时，采用校正χ2检验；
n<40或T<1，则采用Fisher检验。假设检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 骨转移乳腺癌不同免疫组化分型的临床病理学、影像学及骨转移特征分析（表1，图1～3）
骨转移乳腺癌Luminal A型及Luminal B型组织学分级以Ⅱ级为主，三阴性及HER-2过表达型以Ⅲ级为主，差异有统计学意义（P<0.05）。Luminal A型、Luminal B型和HER-2过表达型以肿块伴钙化为主，三阴性以肿块为主，差异有统计学意义（P<0.05）。4种免疫组化分型的肿块形态均以不规则形为主，差异有统计学意义（P<0.05）。4种免疫组化分型的病理类型以浸润性导管癌为主，差异无统计学意义（P>0.05）；
Luminal A型、Luminal B型、三阴性临床分期以T2期为主，HER-2过表达型以T3期为主，差异无统计学意义（P>0.05）。
90例转移灶的骨破坏类型以溶骨性为主（60/90，66.7%）。Luminal A型、Luminal B型、三阴性的骨转移灶部位以脊柱为主，HER-2过表达型以胸部骨骼（肋骨/胸骨）居多。乳腺癌术后复发转移随时间呈双峰变化，远处转移在术后4、9年，因此以5年作为转移时间窗分界，4种免疫组化分型均以≤5年居多。
2.2 无远处转移乳腺癌不同免疫组化分型的临床病理学及影像学特征（表2）
Luminal A型、三阴性及HER-2过表达型发生同侧腋窝淋巴结转移居多，Luminal B型多未发生同侧淋巴结转移，差异有统计学意义（P<0.05）。Luminal A型与Luminal B型组织学分级以Ⅱ级为主，三阴性与HER-2过表达型以Ⅲ级为主，差异有统计学意义（P<0.05）。4种免疫组化分型病理类型均以浸润性导管癌为主，临床分期均以T2期为主，差异均无统计学意义（均P>0.05）。病变类型以肿块伴钙化型为主（58/90，64.4%）。肿块以不规则形（72/90，80.0%）、等密度（57/90，63.3%）、边缘毛刺状（56/90，62.2%）为主。乳腺癌原发灶的钙化均以细小多形性钙化、团簇状分布为主。
2.3 骨转移与无远处转移乳腺癌临床病理学及影像学特征比较分析（表3）
与无远处转移乳腺癌相比，骨转移患者发生同侧淋巴结转移率较高，主要是多数Luminal B型首诊即发生区域淋巴结转移，而无远处转移的Luminal B型乳腺癌首诊多未发生同侧腋窝淋巴结转移，差异有统计学意义（P<0.05）。相比骨转移乳腺癌，无远处转移乳腺癌临床无T4期病例，差异有统计学意义（P<0.05）。骨转移乳腺癌肿块边缘以模糊为主，无远处转移乳腺癌以毛刺状为主，差异有统计学意义（P<0.05）。骨转移乳腺癌肿块以高密度为主，无远处转移乳腺癌以等密度为主，差异有统计学意义（P<0.05）。骨转移与无远处转移乳腺癌均以浸润性导管癌、组织学分级Ⅱ级为主，差异均无统计学意义（均P>0.05）。
3 讨论
乳腺癌患病率逐年上升，2020年我国新增41.6万例，占新发癌症患者的9.1%，占女性新发癌症的19.9%，也是我国女性患病率最高的癌症［4］，转移是乳腺癌患者死亡最主要的原因［5］，但目前对仅发生骨转移的转移性乳腺癌病灶影像与病理免疫组化相关性的研究较少。本研究顯示，发生骨转移的乳腺癌及无远处转移乳腺癌最常见的免疫组织化学分型均为Luminal B型，Luminal A型次之，与文献报道的ER、PR阳性表达的乳腺癌患者较易出现骨转移［6］相对应，同时也提示Luminal B型及Luminal A型在乳腺癌患者中所占比重较大。
本研究中，骨转移乳腺癌与无远处转移乳腺癌均以区域淋巴结转移居多，但前者区域淋巴结转移占比高于后者，差异有统计学意义（P<0.05），且主要体现在Luminal B型，无远处转移Luminal B型以未发生区域淋巴结为主，提示Luminal B型乳腺癌区域淋巴结转移对骨转移有提示性意义。对比骨转移乳腺癌，无远处转移乳腺癌无T4期病例，差异有统计学意义（P>0.05），提示T4期是乳腺癌骨转移的高危因素。骨转移乳腺癌与无远处转移乳腺癌均以浸润性导管癌、组织学Ⅱ级为主，差异无统计学意义。值得注意的是，Chen等［7］研究发现，组织学分级高是患者出现骨转移的危险因素之一，与本研究结果不一致，可能与组织学分级高的乳腺癌更易发生远处转移，而发生多部位转移的患者未纳入本研究有关。骨转移乳腺癌组织学出现差异，考虑由三阴性及HER-2过表达型患者样本量较小引起，仍需扩大样本量进一步证实。
肿块边缘与密度对乳腺癌骨转移有提示性意义。据文献报道，骨转移乳腺癌Luminal A型以毛刺状多见，其余3种免疫组化分型的肿块边缘则以模糊为主［8-9］；
无远处转移乳腺癌边缘均以毛刺状多见，差异有统计学意义，提示对于Luminal B型、三阴性及HER-2过表达型，边缘模糊是提示骨转移的一个因素。骨转移乳腺癌的Luminal A型、Luminal B型及三阴性乳腺癌均以高密度多见，HER-2过表达型以等密度为主（可能与样本量小，且2例为多发病灶有关，需扩大样本量进一步证实），而无远处转移乳腺癌4种免疫组化分型的病变密度均以等密度为主，提示高密度病变应警惕骨转移的可能。本研究中，4种免疫组化分型乳腺癌对应的骨转移灶均以溶骨性病变为主，转移部位以脊柱居多，转移时间窗多在5年内，差异无统计学意义，对乳腺癌患者术后应定期检查，以防止发生转移可能。
综上所述，区域淋巴结转移、临床T分期、肿块边缘及肿块密度对乳腺癌骨转移有预测意义，但目前未查阅到相关文献证实；
由于入组条件限制，仅纳入发生骨转移的乳腺癌，样本量较小，未来需行多中心研究，进一步扩大样本量证实。本研究通过初步探讨乳腺癌免疫组化分型结合影像特点预测骨转移的可能性，可为临床个性化治疗提供循证医学依据。
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